Het effect van glucosaminesulfaat op de progressie van heupartrose

Inleiding

Het effect van glucosaminesulfaat bij de behandeling van artrose is omstreden. Een systematische review uit 2005 met twintig onderzoeken kon geen definitieve conclusie trekken.1 Van de vijftien onderzoeken die glucosamine vergeleken met een placebo was het algehele effect op pijn gemiddeld weliswaar in het voordeel van glucosamine, maar meer dan de helft van deze onderzoeken vond geen verschil tussen glucosamine en een placebo. Ook recente onderzoeken gaven geen duidelijkheid.234 Uit eerdere onderzoeken kon men concluderen dat patiënten met milde radiologische artrose meer baat zouden hebben bij glucosamine dan patiënten met een ernstiger ziektebeeld.56 We vonden slechts twee onderzoeken over het effect van glucosaminesulfaat op radiologische progressie,1011 waarbij bovendien discussie ontstond over het radiologisch protocol.121314 Daarom is verder onderzoek nodig. Tot nu toe is vooral het effect van glucosamine op knieartrose onderzocht, slechts drie onderzoeken includeerden ook patiënten met andere aangedane gewrichten.789 Wij vonden geen onderzoeken bij patiënten met heupartrose. En hoewel knieartrose meer voorkomt, komt heupartrose voldoende voor om het effect van glucosamine bij deze groep te testen. Al met al genoeg aanleiding voor een tweejarig, geblindeerd, gerandomiseerd, placebo-gecontroleerd onderzoek naar het effect van glucosaminesulfaat op de symptomatische en radiologische progressie van eerstelijns patiënten met heupartrose.

Methoden

Onderzoeksopzet

Alle betrokken patiënten, huisartsen en onderzoekers waren geblindeerd. De Medisch Ethische Toetsings Commissie van het Erasmus MC te Rotterdam keurde de opzet goed. Patiënten gaven schriftelijke goedkeuring voor deelname. In 2005 publiceerden we het volledige onderzoeksprotocol, hieronder staat een samenvatting.15

Patiënten

Huisartsen in de omgeving van Rotterdam rekruteerden patiënten die voldeden aan een van de criteria voor heupartrose van het American College of Rheumatology (ACR).16 De volgende patiënten waren uitgesloten van deelname:

• patiënten op de wachtlijst;
• patiënten die al een heupvervangende operatie hadden ondergaan;
• patiënten met de ernstigste vorm van radiologische schade (een Kellgren & Lawrence -score (K&L-score) van 4);17
• patiënten met een lever- of nierziekte, diabetes mellitus of ernstige comorbiditeit;
• patiënten die al glucosamine gebruikten:
• patiënten die de Nederlandse vragenlijst niet begrepen.

Randomisatie en interventie

Geïncludeerde patiënten werden gerandomiseerd voor behandeling met ofwel eenmaal daags oraal 1500 mg glucosaminesulfaat of een placebo gedurende twee jaar. Een onafhankelijke onderzoeker leverde een geblindeerde lijst met randomisatie in blokken van zes, nummerde de identieke potten met glucosamine- en placebopillen volgens de randomisatielijst en gaf de genummerde potten aan de onderzoeker die het onderzoek uitvoerde. Dit garandeerde de blindering. Nutricia Manufacturing USA (Greenville, South Carolina) produceerde de glucosamine; Numico Research BV in Wageningen zorgde voor de levering. Twee pillen bevatten 2000 mg D-glucosaminesulfaat 2KCL, dat is netto 1500 mg glucosaminesulfaat. De placebopillen waren identiek wat betreft uiterlijk, smaak en geur.

Uitkomsten

Primaire uitkomstmaten waren de pijn- en functiescore over 24 maanden op basis van de Western Ontario MacMaster Universities vragenlijst 3.1 (WOMAC) en de gewrichtsspleetversmalling na 24 maanden.1819 Secundaire uitkomstmaten waren WOMAC pijn, functie en stijfheid na 3, 12 en 24 maanden en WOMAC stijfheid overall. We gebruikten een visueel analoge schaal (VAS) om pijn in de afgelopen week te meten (0-100, waarbij 0 = geen pijn) en vroegen naar gebruik van pijnmedicatie. De WOMAC is een ziektespecifieke vragenlijst met drie subschalen: pijn, functie en stijfheid. WOMAC-subschalen tonen genormaliseerde scores (0-100, waarbij 0 = geen klachten). We legden bij aanvang vast of patiënten nooit, incidenteel of dagelijks pijnmedicatie gebruikten, zodat we eventuele veranderingen in het gebruik tijdens het onderzoek konden volgen. Verder analyseerden we de gewrichtsspleetversmalling van de aangedane heup, zoals aangegeven door de patiënt. Bij klachten aan beide heupen kozen we voor de heup met hoogste K&L-score (radiologische ernst was dus doorslaggevend). Als dit gelijk was, kozen we de heup met de minste endorotatie tijdens het lichamelijk onderzoek. We hebben de gewrichtsspleet handmatig gemeten met Qbone planner 5.4 (Medis, Leiden) op gekalibreerde digitale röntgenfoto’s van beide heupen. Een onderzoeker bepaalde de gewrichtsspleet op vier vooraf opgestelde locaties (lateraal, superior, axiaal en mediaal),20 en stelde de minimale gewrichtsspleet vast op foto’s tijdens baseline en na 24 maanden. We gebruikten de kleinste van deze zes meetpunten voor de analyse. Aan het begin en het eind van het onderzoek kwamen de patiënten naar het Erasmus MC voor röntgenfoto’s, een lichamelijk onderzoek en om een vragenlijst in te vullen. We gebruikten een gestandaardiseerd protocol om de röntgenfoto’s te maken voor een betrouwbare meting van de gewrichtsspleet op de staande anteroposterior digitale röntgenfoto’s van het bekken.15 Vanaf baseline vulden de patiënten elke drie maanden een vragenlijst in met de WOMAC-vragenlijst, de VAS-pijn, en vragen over pijnmedicatiegebruik, bijwerkingen en therapietrouw (Brief Medication Questionnaire (BMQ)).21 De BMQ registreert hoeveel dagen per week iemand zijn medicatie inneemt. Elke zes maanden kwam een onderzoeker bij de patiënten langs om nieuwe pillen te brengen, oude pillen in te nemen voor een pill count en om de vragenlijst op te halen. Tussenliggende vragenlijsten werden via de post gestuurd. We beschouwden mensen als therapietrouw als zij meer dan 80% van de onderzoeksmedicatie hadden ingenomen.

Statistiek

We analyseerden de gegevens van alle driemaandelijkse vragenlijsten. Daarnaast berekenden we de stand van zaken na 3, 12 en 24 maanden en stelden we het gemiddelde effect van de therapie over 24 maanden vast. Voor de analyses gebruikten we SPSS 11.0.1 en SAS 8.2. Voor de gegevensanalyse gebruikten we linear mixed models, onder de assumptie dat missende gegevens missing at random waren. We modelleerden de covariantie van de herhaalde metingen met een ongestructureerde covariantiestructuur omdat dit het laagste Akaike Informatie Criterium gaf. Fixed effects waren tijd, tijd x behandeling en de variabelen waarvoor we corrigeerden. Enkele patiënten ondergingen tijdens het onderzoek een heupartroplastiek. We gebruikten van hen alle geobserveerde gegevens tot aan de operatie. De rest van hun gegevens beschouwden we als missend. Van uitvallers, die niet geopereerd waren, gebruikten we alle geobserveerde gegevens. De analyses op de WOMAC- en VAS-gegevens werden gecorrigeerd voor body mass index (BMI), geslacht en leeftijd,2223 pijnmedicatie en K&L-score. We corrigeerden de analyses op gewrichtsspleetversmalling voor K&L score,24 leeftijd en geslacht.25 Met ordinale regressieanalyse bepaalden we de effecten van glucosaminesulfaat op het gebruik van pijnmedicatie bij alle mensen die het onderzoek hadden volbracht en die geen heupartroplastiek hadden ondergaan. Daarnaast gingen we na of de mate van therapietrouw effect had op de uitkomst. We namen aan dat een verschil van 10 punten een klinisch relevant verschil was voor WOMAC- en VAS-scores, gebaseerd op de criteria voor matige vooruitgang26 en een verschil van 0,25 mm over twee jaar als klinisch relevant verschil voor gewrichtsspleetversmalling.27 Om een verschil van 0,25 mm in radiologische progressie over twee jaar (power 80%, significantieniveau 5%) aan te tonen, hadden we 63 patiënten per groep nodig.27 Rekening houdend met 20% uitval moesten we 150 patiënten includeren. We kozen voor een grotere groep van 220 patiënten om ook te kunnen kijken naar verschillen in de effecten in subgroepen.

Resultaten

Patiënten

De huisartsen rekruteerden tussen juni 2003 en februari 2004 417 patiënten. Na uitleg over het onderzoek gaven 250 patiënten schriftelijk toestemming. Van deze groep voldeden 16 niet aan de inclusiecriteria en nog eens 12 mensen trokken hun toestemming in voordat zij gerandomiseerd werden. Tussen september 2003 en maart 2004 konden we 222 patiënten includeren en randomiseren (figuur 1). De glucosamine- en placebogroep waren op baseline vergelijkbaar (tabel 1). Na twee jaar kwamen 207 patiënten (93,2%) naar het Erasmus MC voor de laatste meting. Een aantal patiënten onderging tijdens het onderzoek een heupvervangende operatie: 13 in de glucosaminegroep en 7 in de placebogroep. De therapietrouw was in beide groepen vergelijkbaar. In totaal konden we 23 WOMAC- en VAS-scores niet bepalen door missende waarden bij mensen die het onderzoek wel volbrachten en geen heupoperatie ondergingen. We namen de geobserveerde gegevens van deze patiënten mee in de mixed model analyse. De mate van missende gegevens per uitkomstmaat is aangegeven in tabel 2. Geen van de verschillen tussen uitvallers en patiënten die het onderzoek volbrachten was statistisch significant. Dit gold ook voor de verschillen tussen patiënten die wel of geen heupartroplastiek ondergingen.

Primaire uitkomstmaten

De gecorrigeerde analyse toont een verschil in de WOMAC-pijnscores over 24 maanden van –1,54 (95%-BI –5,34-2,36) in het voordeel van glucosamine (tabel 2). Figuur 2 toont het verloop van de gemiddelde WOMAC-pijn. Het gemiddelde verschil in WOMAC-functie over 24 maanden was –2,01 (95%-BI –5,38-1,36). Beide betrouwbaarheidsintervallen excluderen een klinisch relevant verschil van 10 punten. Alleen het verschil in gewrichtsspleetversmalling op de superior locatie was in het voordeel van glucosamine. Echter op geen van de locaties vonden we na twee jaar een klinisch relevant verschil van ten minste 0,25 mm. We hebben de mediale gewrichtsspleetversmalling niet bepaald, omdat tweederde van de röntgenfoto’s op dit punt niet duidelijk genoeg waren in verband met overprojectie van het acetabulum. De uitkomsten veranderden niet als we corrigeerden voor therapietrouw.

Secundaire uitkomstmaten

In de gecorrigeerde analyses zien we kleine gemiddelde verschillen tussen glucosamine en de placebo voor wat betreft WOMAC-pijnscores en -functiescores op 3, 12 en 24 maanden. De betrouwbaarheidsintervallen sloten een klinisch relevant verschil van ten minste 10 punten uit. Het overall verschil in WOMAC-stijfheidscore was –0,98 (95%-BI –4,99-3,04) in het voordeel van glucosamine. Dit betrouwbaarheidsinterval sluit een klinisch relevant verschil uit, net als de intervallen voor de tussentijdse metingen. Het gemiddelde verschil voor VAS waarbij alle metingen waren meegenomen was –2,04 (95%-BI –6,58-2,57). Ook voor de VAS-uitkomstmaten vonden we geen klinisch relevante verschillen. Bij de patiënten die het onderzoek volbrachten bleek het gebruik van pijnmedicatie in de glucosaminegroep vergelijkbaar met het gebruik in de placebogroep (tabel 3). In beide groepen nam het gebruik van pijnmedicatie af in de loop van het onderzoek.

Bijwerkingen

Tijdens het onderzoek meldde 52,3% van de patiënten enige bijwerking (zie tabel 4). Vier patiënten kregen een beroerte, van wie drie gerandomiseerd in de glucosaminegroep. In beide groepen werd een geval van kanker gerapporteerd. Alle andere bijwerkingen waren mild van aard en het voorkomen verschilde niet tussen interventie en controlegroep.

Beschouwing

Een twee jaar durende behandeling met glucosaminesulfaat geeft geen beter effect op de symptomatische en radiologisch progressie van heupartrose dan een placebo. Op basis van een MEDLINE-zoekopdracht naar Engelstalige artikelen tot juni 2007 kunnen we concluderen dat onderzoeken hiernaar tot nu toe tegenstrijdige resultaten hebben opgeleverd.1234 De vijftien onderzoeken in de Cochrane-review van 2005 duurden gemiddeld 23,7 weken1 en vonden gemiddeld een matig effect op pijn in het voordeel van glucosamine. Na publicatie van de Cochrane-review verschenen drie nieuwe onderzoeken, nu naar het effect van zes maanden behandeling met glucosamine. Weer waren de resultaten tegenstrijdig. Het GUIDE (Glucosamine Unum in Die Efficacy) onderzoek vond een klein positief effect van glucosaminesulfaat op pijn, terwijl het GAIT onderzoek (Glucosamine/chodroitin Arthritis Intervention Trial)2 en Messier geen effect vonden.4

We kunnen de uiteenlopende conclusies op een aantal manieren verklaren. Ten eerste hebben de gebruikte middelen niet altijd dezelfde samenstelling. Een recente review28 concludeerde dat glucosamine hydrochloride, zoals gebruikt in GAIT2 en door Messier,4 niet effectief was tegen artrosesymptomen. Wij gebruikten glucosaminesulfaat om vergelijkbaar te zijn met eerdere (positieve) onderzoeken. Ten tweede zou de hoeveelheid of de kwaliteit van de glucosamine een rol kunnen spelen.29 Wij hebben onze patiënten gevraagd de onderzoeksmedicatie eenmaal daags in te nemen, zoals geadviseerd,30 en hebben de leverancier een kwaliteitscontrole laten uitvoeren vóór levering van de medicatie. De juiste dosering actieve ingrediënten van de pillen was daarmee gegarandeerd. Een derde verklaring voor de verschillende uitkomsten is de ernst van de ziekte bij de deelnemende patiënten. De patiënten in ons onderzoek waren mogelijk minder ernstig ziek dan die in eerdere positieve onderzoeken. De helft van onze patiënten had milde radiografische artrose met een K&L-score van 1. Echter, alle patiënten voldeden aan minimaal een van de ACR-criteria voor heupartrose en ze waren allen onder behandeling voor de klachten. Bovendien waren de gemiddelde gewrichtsspleet en het pijnniveau vergelijkbaar met patiënten in andere onderzoeken. Onze patiënten hadden een minimale gewrichtsspleet van 2,23 mm, vergeleken met 2,50, 2,50 en 2,03 mm in andere onderzoeken met heupartrosepatiënten.313233 Het pijnniveau in ons onderzoek was vergelijkbaar met dat van de patiënten in de twee langetermijnonderzoeken die een positief effect vonden van glucosamine.1011 We deden een vooraf geplande subgroepanalyse bij patiënten met een K&L-score van 2 of 3, om na te gaan of radiologische ernst het uitblijven van positieve resultaten kon verklaren.15 De resultaten van deze analyse waren vergelijkbaar met de algemene bevindingen: de twee groepen verschilden niet wat betreft pijn en gewrichtsspleetversmalling. Een belangrijk verschil met alle eerdere onderzoeken is dat wij uitsluitend naar heupartrose hebben gekeken. De meeste systemische behandelingen voor artrose zijn vergelijkbaar effectief voor heup- en knieartrose. Omdat het werkingsmechanisme van glucosamine nog steeds niet bekend is, kunnen we niet uitsluiten dat glucosamine effectiever is voor de knie dan voor de heup.

Het aantal uitvallers was laag, maar we hadden wel een aantal mensen die afweken van het onderzoeksprotocol. Twintig patiënten ondergingen tijdens het onderzoek een heupartroplastiek. Deze patiënten waren niet gelijk verdeeld over de twee onderzoeksgroepen, wat de interpretatie van de uitkomstmaten bij deze patiënten compliceert. Het percentage patiënten met bilaterale klachten was ongelijk verdeeld over de groepen (tabel 1). We hebben hiervoor in de analyse gecorrigeerd omdat dit mogelijk effect had op het pijn- en functieniveau. Patiënten noteerden de mogelijke bijwerkingen. Veel patiënten hadden comorbiditeiten waarvoor zij ook medicatie gebruikten. Zij wisten vaak niet of bijwerkingen kwamen door de onderzoeksmedicatie, door andere medicatie of gewoon door hun hoge leeftijd. De bijwerkingen in beide groepen waren vergelijkbaar; ons onderzoek heeft niet genoeg kracht om definitieve uitspraken te doen over bijwerkingen. Concluderend kunnen we zeggen dat, gezien het gebrek aan klinisch belangrijke effecten op pijn, functie en stijfheid over 24 maanden, onze resultaten suggereren dat glucosaminesulfaat geen effectieve therapie is voor patiënten met heupartrose.