Inleiding
Familiaire mediterrane koorts (FMF) is een genetische aandoening. Kenmerkend zijn de koortsaanvallen, die meestal gepaard gaan met buikpijn. De aandoening komt in Nederland relatief weinig voor; men ziet het vooral bij allochtone Nederlanders die afkomstig zijn uit het Middellandse-Zeegebied en niet of nauwelijks bij autochtonen. Buikpijn en koorts zijn klachten die de huisarts vaak ziet. Bij acute buikpijn en koorts denkt hij dan vaak aan een infectieuze of chirurgische aandoening, en bij chronische buikpijn aan inflammatoire darmziekten of aan minder ernstige aandoeningen zoals obstipatie of functionele buikpijn. Maar in een praktijk met veel mediterrane allochtonen moet de huisarts zeker ook aan een ziektebeeld als FMF denken, ook al komt dat relatief weinig voor. Aan de hand van een casus gaan wij in op presentatie, diagnostiek en behandeling van FMF.
Meneer Soysal
Patiënt Soysal is een 34-jarige man van Turkse afkomst, met blanco voorgeschiedenis. Hij komt op het inloopspreekuur omdat hij sinds een dag koorts heeft en pijn in epigastrio en linksboven in de buik. De pijn is heftig en sinds een dag constant aanwezig. Ook is hij misselijk en verloopt de stoelgang moeizaam. Meneer Soysal heeft in het verleden geen buikpijnepisodes gehad. Hij rookt niet en drinkt geen alcohol. De familieanamnese vermeldt vage buikpijnklachten bij zijn moeder. Wij zien een matig zieke en futloze man die voorovergebogen loopt vanwege de buikpijn. Bij het lichamelijk onderzoek is de bloeddruk 145/85 mmHg, de pols 92 per minuut, de temperatuur 38,5 °C. Longen en hart vertonen geen waarneembare afwijkingen en bij auscultatie van het abdomen horen we geen afwijkende peristaltiek. Bij palpatie van het abdomen is er sprake van drukpijn linksboven in de buik en in epigastrio met gering spierverzet, geen loslaatpijn. Wij denken aan pancreatitis met als differentiaaldiagnose cholecystitis, gastritis en ulcus duodeni/ventriculi, en we verwijzen meneer Soysal naar de internist voor verdere diagnostiek. Op de afdeling Spoedeisende Hulp controleert men de bezinking (79 mm in het eerste uur), de leukocyten (17 × 10/l) en het CRP (128 mg/l) en doet men aanvullend onderzoek. Op de X-thorax, BOZ, CT van het abdomen, gastroscopie en colonoscopie blijken echter geen afwijkingen. Op grond van het klinische beeld en de uitslagen van het aanvullend onderzoek is de waarschijnlijkheidsdiagnose FMF. Hij krijgt een behandeling met colchicine maar omdat hij daar diarree van krijgt, wordt die behandeling na drie dagen weer gestopt. Na vier dagen herstelt het klinische beeld spontaan: bij ontslag is de bezinking 40 mm, de leukocytentelling 12 × 10/l en het CRP 11 mg/l. De ontslagdiagnose luidt: buikpijn, mogelijk op basis van obstipatie, met als differentiaaldiagnose röntgenologisch gemiste appendicitis epiploica en FMF. Met het oog op de klinische verschijnselen, de differentiaaldiagnose en de etnische afkomst onderzoekt men het DNA van de patiënt op familiaire mediterrane koorts. Dit onderzoek bevestigt de klinische diagnose FMF. De behandeling met colchicine wordt hervat.
Epidemiologie
FMF is een autosomaal recessief erfelijke aandoening die van oudsher voornamelijk voorkomt in het Middellandse-Zeegebied en het Midden-Oosten, onder Turken, Armeniërs, Arabieren en niet-Asjkenazische Joden.12 Het gen MEFV (van mediterranean fever), dat voor de ziekte verantwoordelijk is, werd in 1992 gelokaliseerd op de korte arm van chromosoom 16 en in 1997 geïdentificeerd. Inmiddels zijn er ruim twintig genmutaties beschreven, waarvan de fenotypische expressie kan verschillen.3 FMF heeft in de genoemde bevolkingsgroepen een prevalentie van 1 op de 100 à 200 personen. De dragerschapsfrequentie van een defect MEFV-gen is nog hoger: die ligt tussen 1 op 5 en 1 op 7.1234 Bij tenminste 90% van de patiënten openbaren de eerste verschijnselen zich voor het 20ste levensjaar, bij 50% zelfs voor hun 10de. Maar bij 5% van de patiënten – onder wie meneer Soysal – treedt de ziekte pas aan de dag na hun 30ste. Jongens hebben de aandoening iets vaker dan meisjes.13 Als beide ouders drager zijn, is de kans dat hun kind FMF krijgt 25%. Is een van de ouders drager en heeft de andere FMF, dan is de kans dat hun kind FMF krijgt 50%. Er zijn geen exacte gegevens over de prevalentie van FMF in Nederland; de aandoening komt niet of nauwelijks voor in de autochtone bevolking.123
Pathofysiologie
Aan de basis van FMF staat een door neutrofiele granulocyten gedomineerde ontstekingsreactie van de sereuze membranen (het peritoneum, de pleura en de synoviale membraan).1235 Het MEFV-gen, dat is opgebouwd uit 10 exonen die coderen voor een mRNA van 3700 nucleotiden5, codeert voor pyrine, een eiwit van 781 aminozuren. De functie van pyrine is nog niet opgehelderd, maar men vermoedt dat het de aanmaak van een onbekende stof activeert die complementfactor C5a stillegt. Door een tekort aan pyrine zou deze inactivator dan onvoeldoende werken, zodat C5a langer aanwezig blijft in de serosa. C5a trekt neutrofielen aan, die (onder andere) een enzym uitstoten dat de aanmaak van C5a weer extra stimuleert. Uiteindelijk leidt dat tot de ontstekingsreactie die karakteristiek is voor FMF.24
Klinisch beeld
De hoofdsymptomen van FMF bestaan uit recidiverende koortsaanvallen die gepaard gaan met een of meer van de volgende klachten: buikpijn (peritonitis, circa 90%), gewrichtspijn (synovitis, circa 50%), pijn in de borst (pleuritis, circa 40%) en exantheem (circa 25%).4 De koorts- en buikpijnaanvallen gaan vanzelf over en duren meestal 1 tot 4 dagen. De patiënt herstelt volledig van een aanval en is tussen de aanvallen door volledig klachtenvrij. Soms hebben patiënten verschillende soorten aanvallen door elkaar heen, zoals buikpijn en pijn in borst, dan wel pijn in de borst in combinatie met gewrichtsklachten. Zeldzamere symptomen van deze ziekte zijn aanvallen van pericarditis, myositis, meningitis en orchitis.1 Buikpijnaanvallen komen het meest voor. De bevindingen bij het lichamelijk onderzoek – geprikkelde buik met verminderde peristaltiek – leiden vaak ten onrechte tot de diagnose acute appendicitis. Bij operatie vindt men dan een appendix sana. De gewrichtsklachten betreffen in de regel hooguit één tot drie gewrichten per aanval. De gewrichtsklachten duren iets langer: vier dagen tot twee weken. De combinatie van monoarticulaire gewrichtspijn en verhoogde ontstekingsparameters suggereert al snel de diagnose acute septische artritis. En als bij kinderen meerdere gewrichten zijn aangedaan, lijkt het beeld erg op een juveniele reumatoïde artritis. De pijn in de borst is meestal eenzijdig.4 De combinatie van pijn op de borst, verhoogde ontstekingsparameters en pleurale effusie bij radiologisch onderzoek leidt vaak ten onrechte tot de diagnose pneumonie. In het algemeen lijken de FMF-aanvallen bij kinderen op die bij volwassenen. Sommige aspecten van de ziekte, zoals gewrichtsklachten en spierpijn, komen echter vaker voor bij kinderen en nemen af naarmate de patiënt ouder wordt.4 De frequentie van de aanvallen varieert van wekelijks tot eens per half jaar. Bij het ouder worden neemt de frequentie van de aanvallen af. De belangrijkste complicatie van FMF is de vorming van amyloïdose, die zich klinisch manifesteert als progressieve nefropathie en leidt tot nierinsufficiëntie waarvoor een niertransplantatie nodig is. Patiënten bij wie de diagnose laat gesteld wordt of die inadequaat of helemaal niet behandeld worden, hebben veel kans op amyloïdose en uiteindelijk een niertransplantatie. Bij adequate behandeling kunnen patiënten echter een normaal leven leiden.3 Aanvullend laboratoriumonderzoek is weinig specifiek en laat een verhoogde erytrocytenbezinking, een verhoogd CRP-gehalte en leukocytose met linksverschuiving zien. De afwijkingen normaliseren meestal snel. Klinisch stelt men de diagnose aan de hand van de criteria van Tel Hashomer (zie tabel), in combinatie met de bevinding dat een behandeling met colchicine tot verbetering leidt.47 Sinds de ontdekking van het MEFV-gen is het mogelijk om de diagnose via DNA-diagnostiek te bevestigen.
| Hoofdcriteria | 1 | recidiverende koortsaanvallen met peritonitis, synovitis of pleuritis |
| 2 | amyloïdose zonder predisponerende ziekte | |
| 3 | gunstig effect van behandeling met colchicine | |
| Aanvullende criteria | 1 | recidiverende koortsaanvallen |
| 2 | erysipelasachtig erytheem | |
| 3 | familiaire mediterrane koorts bij eerstegraads familielid |
Behandeling
Op dit moment is de enige behandeling van FMF de toediening van colchicine. Het middel heeft een grote affiniteit voor leukocyten en interfereert met leukocytenfuncties zoals adhesie en chemotaxis, hetgeen het anti-inflammatoire effect lijkt te verklaren. Als de patiënt het medicament regelmatig inneemt, verdwijnen de aanvallen bij ongeveer 60% en verminderen de aanvallen in ernst of frequentie bij 30% van de patiënten. Bij 5 tot 10% van de patiënten heeft colchicine weinig tot geen effect. Colchicine vermindert niet alleen de duur en heftigheid van de aanvallen, maar beperkt vooral de kans op het ontstaan van amyloïdose.1235 De voornaamste bijwerkingen van colchicine zijn gastro-intestinale verschijnselen (misselijkheid en diarree). Alle bijwerkingen reageren goed op een dosisverlaging.
Conclusie
Omdat de hoofdsymptomen van FMF (koorts- en buikpijnaanvallen) algemene symptomen zijn die bij veel aandoeningen voorkomen, is de diagnose FMF in de huisartsenpraktijk moeilijk te stellen. Toch is het juist voor de huisarts belangrijk kennis te hebben van deze ziekte, omdat men met die kennis onnodige ingrepen, zoals appendectomie, en onnodig aanvullend onderzoek (CT-abdomen, gastroscopie, colonoscopie) kan vermijden. Wanneer de diagnose bekend is, kan men ook adequater anticiperen op langetermijncomplicaties zoals nierinsufficiëntie door amyloïdose, en de kwaliteit van leven van de patiënt aanmerkelijk verbeteren. Het belangrijkste aanknopingspunt voor de huisarts is dat de aandoening bij bepaalde bevolkingsgroepen (Turken, Armeniërs, Arabieren, niet-Asjkenazische Joden) vaker voorkomt, in combinatie met het karakteristieke klachtenpatroon (met name nadat meer dan drie aanvallen zijn opgetreden). DNA-diagnostiek kan de diagnose familiaire FMF bevestigen. Als de diagnose eenmaal gesteld is, kan men de behandeling met colchicine instellen.
Literatuur
- 1.↲↲↲↲↲↲↲Drenth JPH, Van der Meer JWM. Hereditary periodic fever. N Engl J Med 2001; 345:1748-57.
- 2.↲↲↲↲↲↲Ben-Chetrit E, Levy M. Familial mediterranean fever. Lancet 1998; 351:659-64.
- 3.↲↲↲↲↲↲↲Breuning MH, Bakker E. Van gen naar ziekte: marenostrine en familiale mediterrane koorts. Ned Tijdschr Geneeskd 2000;144:1728-30.
- 4.↲↲↲↲↲↲Hulsmann AR, Hofstra WB, Brinkman JG, Van der Wielen MJR, Bakker E, Oudesluys-Murphy AM. Turkse kinderen met recidiverende buikpijn en koorts. Ned Tijdschr Geneeskd 2003;147:1097-100.
- 5.↲↲↲Samuels J, Aksentijevich I, Torosyan Y, Centola M, Deng Z, Sood R, et al. Familial mediterranean fever at the millennium: Clinical spectrum, ancient mutations, and a survey of 100 American referrals to the National Institutes of Health. Medicine (Baltimore) 1998;77:268-97.
- 6.Yilmaz E, Ozen S, Balci B, Duzova A, Topaloglu R, Besbas N, et al. Mutation frequency of familial mediterranean fever and evidence for a high carrier rate in the Turkish population. Eur J Hum Genet 2001;9:553-5.
- 7.↲Pras M. Familial mediterranean fever: from the clinical syndrome to the cloning of the pyrin gene. Scand J Rheumatol 1998;27:92-7.
Reacties
Er zijn nog geen reacties.
