Probiotica voor gastro-intestinale aandoeningen: het nieuwe wondermiddel?

Inleiding

Tot voor kort leek iedereen die ’s ochtends geen Actimel of Yakultje tot zich nam een aanzienlijke gezondheidswinst mis te lopen. Probiotica kregen steeds meer heilzame eigenschappen toegedicht. Ze zouden diarree en obstipatie voorkomen én verhelpen, klachten van prikkelbaredarmsyndroom verminderen en een H. pylori-gastritis verhelpen. De schrik sloeg Nederland om het hart toen bleek dat mensen ook konden overlijden door dit wondermiddel. De term probiotica verwijst naar een product dat een levend, welomschreven micro-organisme bevat in voldoende hoeveelheid om de microflora van de gastheer te veranderen teneinde een gunstig effect te bereiken.1 Families van de Lactobacillus en Bifidobacterium zijn de meest gebruikte probiotica. Voor het bereiken van een therapeutisch effect moet een product een minimum aantal ‘colony forming units’ (CFU’s) per dosis hebben. Een dagelijkse inname van 5 x 10⁶ tot 5 x 10¹⁰ CFU’s wordt minimaal noodzakelijk geacht voor een therapeutisch of preventief effect. De heilzame werking van probiotica lijkt afhankelijk van dosis en soort. Actimel bevat 10⁸Lactobacillus casei DN-114001 per gram en Yakult bevat 6,5 x 10⁹Lactobacillus casei Shirota per flesje. De rationale om probiotica te gebruiken ligt in de veronderstelling dat een verstoring van de microflora van de darm effect heeft op de mucosa van de darmwand. De verandering van de mucosa wijzigt de permeabiliteit van de wand, hetgeen immunologische reacties teweegbrengt. De veranderde motiliteit van de darm samen met de veranderde microflora wijzigt de fermentatie van voedselresten. Hieronder ga ik in op de wetenschappelijke onderbouwing van de mogelijke effecten van probiotica op veelvoorkomende gastro-enterologische aandoeningen.

Methode

In MEDLINE is gezocht naar systematische reviews van 2004 tot en met december 2007, met de zoekwoorden “probiotics”, “systematic review” en “human”. Alleen Engels- en Nederlandstalige artikelen zijn geϊncludeerd. In de Cochrane Database is gezocht naar relevante systematische reviews. Ter aanvulling zijn de referenties van de gevonden reviews gecontroleerd op relevante recente reviews (vanaf 2002) en artikelen over bijwerkingen van probiotica. Inclusiecriteria waren: onderzoek naar de effectiviteit van probiotica bij voor de Nederlandse huisarts relevante gastro-enterologische aandoeningen (diarree, obstipatie, IBS, eradicatie H. pylori, lactose intolerantie) en onderzoek naar bijwerkingen van probiotica. Alleen systematische reviews met een duidelijk beschreven zoekactie werden geïncludeerd. Systematische reviews naar het effect van probiotica op inflammatoire darmziekten (colitis ulcerosa en de ziekte van Crohn) zijn geëxcludeerd.

Resultaat zoekactie

De zoekactie leverde 69 titels op waarvan er 15 voldeden aan de inclusiecriteria. In de referentielijsten van geïncludeerde reviews werden nog 3 relevante titels gevonden.234 Van de 18 reviews werden alsnog 2 reviews geëxcludeerd, 1 omdat geen van de besproken RCT’s een Europese populatie betrof5 en 1 omdat het geen systematische review betrof.6 In totaal worden 16 reviews besproken.

Acute infectieuze diarree

Acute infectieuze diarree duurt minder dan veertien dagen en is meestal self-limiting. Rotavirus is wereldwijd de meest voorkomende oorzaak. In de dagelijkse praktijk wordt veronderstelde infectieuze diarree meestal behandeld zonder dat de verwekker bekend is. Doel van behandeling is het voorkómen van dehydratie en het verkorten van de duur. Probiotica zouden beschikbare nutriënten en aanhechtingsplaatsen gebruiken van enterale pathogenen, die daardoor verdwijnen.

Behandeling van acute infectieuze diarree

In vier reviews worden 31 RCT’s besproken.78910 In een Cochrane-review uit 2004 concludeerden de auteurs dat probiotica het risico verminderden op een acute infectieuze diarree > 3 dagen (RR 0,66; 95%-BI 0,55-0,77, 15 onderzoeken).7 Er werd geen verschil gezien tussen kinderen en volwassenen, noch tussen landen met een hoge en landen met een lage tot zeer lage sterfte ten gevolge van infectieuze diarree. Probiotica leken vooral effectief bij diarree veroorzaakt door het rotavirus. Deze bevindingen werden bevestigd door meerdere meta-analyses van RCT’s onder kinderen met acute infectieuze diarree.8910 Met name Lactobacillus GG (LGG) reduceerde de duur van de diarree. In 7 RCT’s onder 876 kinderen van 1 tot 36 maanden reduceerde LGG de duur van de diarree met 1 dag (weighted mean difference: –1,1 dag; 95%-BI –1,9 - – 0,3). Dit verschil kon alleen worden bevestigd bij diaree ten gevolge van Rotavirus en niet bij andere (bacteriële) pathogenen. Vergeleken met placebo reduceerde LGG het risico op diaree > 7 dagen (RR 0,25; 95%-BI 0,09-0,75). Er moeten 5 kinderen behandeld worden om bij 1 kind diarree > 7 dagen te voorkomen (95%-BI 3-20). Deze RCT’s werden allemaal uitgevoerd bij verwezen kinderen uit westerse landen.8 Enkele recente onderzoeken in tropische ontwikkelingslanden laten geen enkel effect zien. De ernst van de diarree, de grote aantallen kinderen die borstvoeding kregen, maar ook het relatief minder vaak voorkomen van het rotavirus zouden verklaringen kunnen zijn voor dit ontbrekende effect. De verschillende auteurs concluderen dat Lactobacilii kunnen worden aanbevolen bij waterige, matig ernstige diarree met een virale etiologie bij verder gezonde patiënten uit westerse landen en wel in doses van minstens 10¹⁰ CFU’s per dag gedurende 5 dagen. Het te verwachten effect is groter naarmate vroeger in de diarree-episode met probiotica wordt gestart, met als kanttekening dat het effect van probiotica op acute infectieuze diarree niet is onderzocht bij niet-verwezen patiënten.

Preventie van acute infectieuze diarree

In 3 reviews worden 22 RCT’s besproken.91011 In twee meta-analyses zijn 6 RCT’s gevonden onder volwassenen naar preventie van reizigersdiarree.910 Er werd een niet statistisch significante reductie gezien van 8% (95%-BI – 6-21) van episoden met diarree.9 In 9 trials naar andere vormen van acute infectieuze diarree werd een statistisch significante reductie van 34% (95%-BI 8-53) gevonden.9 In 4 trials onder gehospitaliseerde kinderen spraken de resultaten elkaar tegen. Het ging om 2 soorten probiotica: 2 RCT’s onderzochten Lactobacillus GG en 2 RCT’s B. lactis in combinatie met S. thermophilus. In beide gevallen vond 1 RCT een reductie van diarree-episodes in de probioticagroep en vond 1 RCT geen verschil tussen de kinderen mét en zonder probiotica.11 Van 5 RCT’s onder verder gezonde kinderen die regelmatig naar een kinderdagverblijf gingen, beschreven 4 RCT’s het optreden van diaree-episodes. In 2 RCT’s werd geen verschil in frequentie gevonden, in 2 RCT’s werd wel een reductie gezien in de met probiotica behandelde kinderen; 15,9% versus 22%; RR 0,7 (95%-BI 0,5-0,97); NNT 17 (95%-BI 9-159).11 In de vijfde RCT onder 204 ondervoede kinderen in Peru zag men in een periode van 15 maanden significant minder episodes met diarree bij de groep behandeld met LGG in vergelijking met placebo (5,21 versus 6,02 episodes per kind per jaar).11 In de samenvatting van deze RCT’s concludeert de auteur dat probiotica een zeer bescheiden, maar statistisch significant effect hebben op het voorkómen van acute infectieuze diarree bij (jonge) gezonde kinderen. Dit effect is echter nauwelijks klinisch relevant en vereist dagelijks probioticagebruik.11 Om reizigersdiarree bij volwassenen en diarree bij opgenomen kinderen te voorkomen, moeten geen probiotica worden geadviseerd.

Door antibiotica geïnduceerde diarree (AGD)

Diarree tijdens of na antibioticagebruik komt regelmatig voor. De incidentie varieert van 13 tot 60% in een ziekenhuissetting tot 5% bij de huisarts. Het gaat meestal om breedspectrumantibiotica. Alle diarree optredend vanaf de start van het antibioticagebruik tot 2 maanden na het stoppen ervan kan geïnduceerd zijn door antibiotica. AGD is een veelvoorkomende reden om met antibiotica te stoppen. De microflora in de darm beschermt tegen opportunistische infecties. Verstoring van de microflora verbreekt deze barrière, waardoor patiënten een Clostridium difficile-infectie kunnen oplopen. De prevalentie van een Clostridium-infectie varieert van 26-50% bij opgenomen patiënten. De huisarts ziet deze infectie echter zelden (Clostridium difficile. Bij patiënten met risico op complicaties van de diarree (dehydratie bij zuigelingen) of van de verstoorde microflora (opgenomen patiënten of patiënten in slechte conditie) kan het belangrijk zijn om de diarree te voorkomen. De vraag naar preventie van AGD neemt bovendien toe door recente uitbarstingen van ernstige Clostridium-infecties in Canada en Engeland.

Preventief effect van probiotica op AGD

Er werden 5 reviews geïncludeerd waarin 27 RCT’s bruikbaar waren voor de beoordeling of probiotica AGD kunnen voorkomen.49121314 In 1 meta-analyse werden de resultaten van 25 RCT’s gepooled, waarvan 6 RTC’s onder kinderen. Probiotica hadden een significant preventief effect op het voorkomen van AGD (RR 0,43; 95%-BI 0,31-0,58). Het effect was even groot bij volwassenen als bij kinderen. Bij trials waarin probiotica werden voorgeschreven in dosis van ≥ 10¹⁰/dag zag men vaker een significant preventief effect (8/12 RCT’s) dan bij lagere doseringen (2/12 RCT’s). De duur van het probioticagebruik varieerde van 5 dagen tot 8 weken, maar had geen effect op de preventieve werking. Uit subgroepanalyses bleek dat het preventieve effect vooral optrad bij Saccharomyces boulardii en Lactobacillus rhamnosus GG. 12 Deze resultaten komen overeen met die van 2 andere systematische reviews.49 In 1 van deze meta-analyses, werd het effect op AGD in een subgroepanalyse van 19 RCT’s (volwassenen en kinderen) onderzocht (RR 0,48; 95%-BI 0,35-0,65). Uit de meta-analyses wordt niet duidelijk of het om al dan niet verwezen patiënten gaat. De gemiddelde incidentie van AGD in de controlegroepen varieerde echter van 25,3 tot 30,6%. Deze incidentie wordt alleen gezien bij verwezen patiënten.9 Twee meta-analyses van het effect van probiotica op AGD in kinderen vonden in totaal 8 onderzoeken waarin probiotica werden vergeleken met placebo. In beide reviews verminderde probiotica het aantal episodes met diarree van 28,5% in de placebogroep tot 12,0% in de probioticagroep; RR 0,44; 95%-BI 0,25-0,77 en RR 0,43; 95%-BI 0,25-0,75.1314 Uit bovenstaande resultaten blijkt dat 6 tot 7 (verwezen) patiënten met probiotica moeten worden behandeld om bij 1 verwezen patiënt een AGD te voorkomen. Voor zover de resultaten naar de huisartsenpopulatie kunnen worden geëxtrapoleerd, betekent dit dat de huisarts aan ten minste 30 patiënten probiotica moet voorschrijven om één geval van AGD te voorkomen.

Probiotica bij functionele obstipatie

De rationale om probiotica te gebruiken bij functionele obstipatie ligt in de veronderstelling dat probiotica de darmmotiliteit verhogen. Dit door een rechtstreeks effect op de mucosa van de darmwand of door een veranderd spectrum van metabolieten geproduceerd door de veranderde microflora (bijvoorbeeld korteketenvetten). Sommige onderzoekers schrijven het effect van probiotica toe aan hun vermogen de tonus van het sigmoïd te verlagen. Er zijn 2 RCT’s verricht naar het effect van probiotica op obstipatie.11 Een RCT onder volwassenen toonde een significante verbetering van de defecatiefrequentie ten opzichte van placebo. In een RCT onder kinderen werd geen enkel verschil gezien tussen toevoeging van Lactobacillus GG aan lactulose vergeleken met lactulose met een placebo. Op dit moment is er onvoldoende bewijs voor een effect van probiotica op obstipatie.

Probiotica bij het prikkelbaredarmsyndroom (PDS)

Er zijn aanwijzingen dat een verschuiving in de commensale bacteriële populatie in de darm bijdraagt aan de verstoorde motiliteit, viscerale hypersensitiviteit, abnormale ‘brain-gut interactie’ en verstoorde immunologische reacties, geassocieerd met PDS. Aan de microbiële darmflora van PDS-patiënten ontbreken de grampositieve lactobacilli en bifidobacteria. Probiotica zouden de microbiële balans kunnen herstellen en daarmee de klachten van PDS verminderen. In 2 reviews werden 14 RCT’s besproken.1115 Het is bekend dat het placebo-effect in onderzoeken naar functionele gastro-enterologische aandoeningen rond de 50% ligt. Het is dan opmerkelijk dat van 13 RCT’s onder volwassenen waarin verschillende probiotica op PDS- symptomen werden vergeleken met placebo, 10 RCT’s een positief effect op 1 of meer symptomen vonden. In 3 RCT’s werd geen enkel effect waargenomen. De inclusiecriteria, de behandelingsduur en de gebruikte probioticastammen varieerden aanzienlijk en de totale follow-up was (te) kort in alle onderzoeken. In een Cochrane-review werden twee volledig gepubliceerde onderzoeken besproken waarin het effect van Lactobacillus GG op functionele buikpijn bij kinderen was onderzocht.16 Bij 50 kinderen die aan de ROME II criteria voor PDS voldeden werd er behalve vermindering van een opgeblazen gevoel, geen verschil in effect op symptomen gevonden in vergelijking tot placebo.17 In 104 kinderen die aan de ROME II criteria voor PDS (n = 37), functionele buikpijn (n = 47) of functionele dyspepsie (n = 20) voldeden hadden 25% van de kinderen die LGG gebruikten geen pijn na follow-up in vergelijking tot 9,6% van de kinderen die placebo kregen. Dit verschil bleek alleen te worden terug gevonden bij kinderen met PDS (33% versus 5%). Voor de kinderen met functionele buikpijn of functionele dyspepsie was er geen verschil in behandel succes.18 De gepoolde OR voor verbetering van de klachten was 1,17 (95%-BI 0,62-2,21).16 Vooralsnog is er onvoldoende bewijs dat probiotica de klachten van de PDS patiënt in de huisartsenpraktijk verbeteren.

Probiotica en lactose-intolerantie

Lactose-intolerantie geeft klachten als een opgeblazen gevoel, buikkrampen en diarree na het eten van lactosebevattend voedsel. Lactose-intolerante mensen verteren yoghurt (gefermenteerd) gemakkelijker dan melk (ongefermenteerd). Lactose-intolerantie wordt bevestigd met een positieve ademtest na lactosebelasting. Sommige probiotica kunnen β-galactosidase maken – een stof die lactose kan hydrolyseren tot verteerbare suikers – en dit heeft effect op malabsorptieklachten. Een review includeerde 10 kleine RCT’s (10 tot 40 patiënten) waarin behalve naar malabsorptieklachten ook naar het resultaat van een ademtest werd gekeken.19 De gepresenteerde uitkomstmaten waren zo verschillend dat de resultaten niet konden worden opgeteld. Van deze 10 RCT’s rapporteerden er 7 het effect van probiotica op de malabsorptiesymptomen. Slechts 1 van de 7 vond een positief effect. In 3 van de 9 RCT’s verbeterde de ademtest. De auteurs concluderen dat niet is aangetoond dat probiotica effectief zijn bij patiënten met lactose-intolerantie. Zij wijten dit echter aan de slechte methodologische kwaliteit van de onderzoeken en de verschillende probioticasoorten die zijn onderzocht.

Probiotica en

In-vitro-onderzoek heeft aangetoond dat verschillende Lactobacilli of hun metabole producten H. pylori kunnen doden of de groei ervan kunnen remmen. Reden om te onderzoeken of probiotica een plaats hebben bij de behandeling van H. pylori-infecties. In 14 RCT’s (9 bij volwassenen, 2 bij kinderen en 3 onbekend) werd gekeken of toevoeging van probiotica aan eradicatietherapie bijdroeg aan het verdwijnen van H. pylori.20 De resultaten van 11 RCT’s konden worden samengevoegd. In 3 RCT’s (1 bij kinderen) werd een significant verbeterde eradicatie gevonden in de groep waar probiotica was toegevoegd aan tripeltherapie. De overige 8 RCT’s vonden geen verschil. Het gepoolde percentage eradicatie was hoger in de groep waar probiotica was toegevoegd vergeleken met de groep zonder probioticatoevoeging (83,6%; 95%-BI 80,5-86,7 versus 74,8%; 95%-BI 71,1-78,5); OR 1,84 (95%-BI 1,34-2,54). Dit effect was bij volwassenen en kinderen hetzelfde. In een subgroepanalyse naar probioticumstam werd het effect echter alleen bevestigd bij de Lactobacillus GG. In de 7 RCT’s waarin werd gekeken naar het effect van een probioticumtoevoeging op bijwerkingen van tripeltherapie bleken er significant minder bijwerkingen in de probioticumgroep 24% (95%-BI 20,0-29,4) versus 38,5% (95%-BI 33,0-44,1); OR 0,44 (95%-BI 0,30-0,66). Opvallend was het kleine aantal kinderen dat effect van eradicatietherapie liet zien. Dit past bij de waarneming dat de prevalentie van antibioticaresistente stammen van H. pylori onder West-Europese kinderen erg hoog is en mogelijk zelfs toeneemt.2122 Het effect van alleen probiotica op de eradicatie van H. pylori werd in 10 placebo-gecontroleerde RCT’s onderzocht. De auteur van de review concludeert dat er op basis van de resultaten van deze RCT’s geen eradicatie van H. pylori door probiotica kan worden verwacht.23 Er zijn aanwijzingen dat aan tripeltherapie toegevoegde probiotica de eradicatie van H. pylori kunnen bevorderen, maar het effect van de verschillende stammen varieert. Het bewijs is onvoldoende om toevoeging van probiotica aan eradicatietherapie aan te bevelen. Er zijn geen aanwijzingen dat probiotica de conventionele eradicatietherapie zouden kunnen vervangen.

Baat het niet, dan schaadt het niet?

De veiligheid van probiotica wordt bijna als vanzelfsprekend aangenomen. Een meta-analyse vermeldt dat patiënten die S. boulardii gebruikten significant meer dorst (9%) en obstipatie (14%) hadden dan de controlegroep, en dat gebruik van L. rhamnosus GG gerelateerd was aan een opgeblazen gevoel (25%) en winderigheid (37%). In 31 RCT’s werden geen infecties met probiotica gerapporteerd. Men concludeert dan ook dat de kansen op infectie door probiotica en door een commensaal vergelijkbaar zijn en dat probiotica een verwaarloosbaar risico vormen voor hun gebruikers, inclusief immunogecompromitteerde patiënten.24 Toch zijn er ernstige infecties (sepsis, meningitis, endocarditis, pneumonie, buikabces) bekend. De eerste beschreven casus van een invasieve infectie met een probioticum betrof een 74-jarige vrouw met een niet-insuline afhankelijke diabetes mellitus. Zij ontwikkelde een leverabces waarin een L. rhamnosus werd gevonden. In de 4 voorafgaande maanden had ze dagelijks meer dan 1,5 liter yoghurt met een L. rhamnosus gedronken. Een 67-jarige man met een milde mitraliskleplekkage ontwikkelde een endocarditis na een tandextractie. Bloedkweken waren positief voor een L. rhamnosus. Deze bleek identiek aan de L. rhamnosus in zijn dagelijkse yoghurtdrankje. De overige beschreven casussen betroffen patiënten met ernstige onderliggende aandoeningen.25 Recentelijk werden de verontrustende resultaten bekend van een placebogecontroleerd onderzoek naar het effect van probiotica op het aantal infectieuze complicaties bij patiënten met een acute pancreatitis.26 De met probiotica behandelde patiënten hadden een hogere kans op overlijden dan de placebogroep. De probiotica, bestaande uit een mengsel van 6 verschillende bacteriën, werden per sonde toegediend. De ernst van de aandoeningen en de patiëntkenmerken waren in de probioticagroep en de placebogroep vergelijkbaar. In de probioticagroep overleden 24 van de 152 patiënten (16%) en in de controlegroep 9 van de 144 (6%) (RR 2,53; 95%-BI 1,22-5,25). Negen probiotica-patiënten kregen een ischaemie van de darm, 8 van hen overleden. In de placebogroep kwam deze complicatie niet voor. Vooralsnog wordt geadviseerd probiotica niet meer te gebruiken bij orgaanfalen of bij patiënten op de intensive care, en om de probiotica niet toe te dienen per sonde in combinatie met sondevoeding.

Kruisresistentie

Probiotica geven een verhoogde kans op het ontwikkelen van antibioticaresistentie in potentieel pathogene organismen. Probiotica zijn enterale organismen, voorkomend bij mensen en dieren. Vaak zijn ze resistent tegen enkele antibiotica. Deze resistentie is in principe niet overdraagbaar. Er bestaan echter probiotica die in staat zijn deze resistentie over te dragen aan potentieel pathogene organismen (plasmid-linked antibiotic resistance). Overdracht van bijvoorbeeld resistentie tegen vancomycine wordt daarmee een reëel risico. Vancomycine is een van de weinige antibiotica waarvoor multiresistente pathogenen nog gevoelig zijn. Probiotica met overdraagbare resistentie komen vooralsnog niet voor in door de mens gebruikte producten, maar het gebruik van enorme hoeveelheden antibiotica in de bio-industrie maakt resistentie meer algemeen en daarmee vergroot de kans op overdracht ervan aan pathogene organismen.

Conclusie

Het werkingsmechanisme van probiotica is grotendeels onbekend. Uit alle onderzoeken wordt duidelijk dat de diverse soorten en stammen een ander effect kunnen hebben op verschillende aandoeningen. Er is volstrekt onvoldoende onderzoek gedaan naar de verschillen in farmacodynamiek tussen de soorten en stammen. Het effect van probiotica op de behandeling van acute infectieuze diarree is het best onderzocht. Goed uitgevoerd onderzoek laat consistent een gunstig, maar bescheiden effect zien op de duur van de diarree. Dit effect wordt vooral gezien bij de Lactobacillus GG in jonge, verwezen, westerse kinderen met een matig ernstige virale gastro-enteritis (Rotavirus). Probiotica voorkomen geen infectieuze gastro-enteritis in gezonde kinderen of gezonde volwassenen. Het gebruik van probiotica ter voorkoming van door antibiotica geïnduceerde diarree is vrijwel alleen onderzocht in verwezen populaties. Zowel bij volwassenen als bij kinderen verminderden probiotica het aantal episodes met diarree tijdens antibioticagebruik. Bij kinderen is alleen de Lactobacillus GG onderzocht. Het is aan de huisarts om te bepalen hoe belangrijk het voor een patiënt is deze in principe self-limiting bijwerking van antibiotica te voorkomen. Probiotica verdienen vooralsnog geen plaats in de behandeling van functionele obstipatie, het prikkelbaredarmsyndroom en lactose-intolerantie, en evenmin bij de eradicatie van H. pylori. Hoewel er nauwelijks bijwerkingen van probiotica zijn beschreven, kunnen er ernstige complicaties optreden in vatbare patiënten. Het optreden van kruisresistentie op de lange termijn moet verder worden onderzocht.