Adrenogenitaal syndroom

Epidemiologie en pathogenese

Het adrenogenitaal syndroom (AGS) is een van de meest voorkomende autosomaal recessief overervende aandoeningen.1 Men onderscheidt een klassieke en een niet-klassieke vorm. Het klassieke AGS is tamelijk zeldzaam, met in West-Europa een prevalentie van 1 op de 12.000 pasgeborenen; in Nederland worden jaarlijks vijftien tot twintig baby’s met het syndroom geboren, vrijwel evenveel meisjes als jongens.23 De niet-klassieke vorm, late-onset AGS, komt ruim zevenmaal zo vaak voor met een prevalentie van circa 1 op de 1700.2 Iedere fulltime werkende huisarts met een normpraktijk van 2095 patiënten ziet dus weleens een patiënt met het AGS.4 De uitdaging is om dit syndroom zo vroeg mogelijk te ontdekken en zo nodig te starten met behandeling om de complicaties, zoals vermannelijking en subfertiliteit, te beperken.

Het AGS berust op een stoornis in de aanmaak van bijnierschorshormonen [figuur]. Bij 90% van de patiënten is de oorzaak een tekort aan het enzym 21-hydroxylase, dat betrokken is bij de aanmaak van cortisol en aldosteron.25 Doordat de cortisolproductie afneemt, gaat de hypofyse meer adrenocorticotroop hormoon (ACTH) produceren, waardoor de bijnierschors groeit.1 De toename van ACTH zorgt voor een overproductie van de enzymen vóór de deficiëntie, hetgeen leidt tot een overproductie van androgenen.125 Het klinische effect hiervan wordt bepaald door de ernst van de enzymdeficiëntie.

Figuur | De steroïdsynthese in de bijnier

^{ACTH = adrenocorticotroop hormoon; 17 = 17α-hydroxylase; 21 = 21α-hydroxylase; 11 = 11α-hydroxylase. Het tekort aan 21α-hydroxylase leidt tot stijging van de testosteronproductie en daling van de cortisolproductie. Door dat laatste valt bovendien de negatieve terugkoppeling naar de hypofyse weg (stippellijn) en gaat deze meer ACTH produceren, waardoor de hoeveelheid precursorhormonen toeneemt.}

Diagnostiek van klassieke AGS en van late-onset AGS

Bij klassieke AGS is het tekort aan 21-hydroxylase zo groot dat het tekort aan cortisol en aldosteron binnen enkele dagen na de geboorte tot zoutverlies leidt en daarmee tot hyponatriëmie, hyperkaliëmie, hypoglykemie, metabole acidose en shock (bijnierinsufficiëntie).125 Pasgeborenen worden sinds juli 2000 via de hielprik gescreend op het klassieke AGS.2

Verreweg de meeste patiënten hebben echter late-onset AGS.12 Bij hen is de deficiëntie van 21-hydroxylase niet volledig. De eerste levensjaren verlopen vaak asymptomatisch; vanaf de kleutertijd tot aan de volwassen leeftijd kunnen zich (milde) manifestaties voordoen. De symptomen staan bij meisjes vaak meer op de voorgrond dan bij jongens.3

De huisarts moet bedacht zijn op late-onset AGS bij tekenen van androgeenoverproductie of pseudopubertas praecox, bijvoorbeeld een groeiversnelling in combinatie met haargroei in de schaamstreek en de oksels. Bij meisjes kan een AGS tot uiting komen in clitoromegalie, hirsutisme en irregulaire of uitblijvende menstruatie, bij jongens kan het leiden tot oligospermie en tot penisgroei zonder toename van testisvolume. Symptomen die bij beide geslachten kunnen optreden, zijn prepubertaire groeiversnelling met een uiteindelijk kleinere eindlengte, pubertas praecox, acne en subfertiliteit [tabel].125

Bij de hielprik wordt de diagnose AGS gesteld op basis van verhoogde concentraties 17-hydroxyprogesteron en androsteendion in het bloed.25 Een vermoeden van late-onset AGS kan op dezelfde wijze worden bevestigd, en daarnaast kan een afwijkend steroïdprofiel in 24-uursurine worden ontdekt. Om de diagnose definitief te bevestigen is DNA-onderzoek noodzakelijk.12 Verwijs patiënt hiervoor bij voorkeur naar een gespecialiseerde kinderarts-endocrinoloog.

Behandeling en follow-up

Meisjes met het klassieke AGS hebben soms bij de geboorte een mannelijk fenotype. In dat geval wordt vaak al in de eerste levensmaanden begonnen met chirurgische reconstructie van de vrouwelijke geslachtsorganen. De operatie is complex en wordt alleen gedaan in gespecialiseerde ziekenhuizen. Soms is op de puberleeftijd nogmaals een operatie nodig.235

Voor het overige is AGS een chronische ziekte waarvan de gevolgen meestal goed te bestrijden zijn met suppletie van glucocorticoïden. De suppletie heft het cortisoltekort op en maakt zo een einde aan de negatieve feedback die de hypofyse aanzet tot overproductie van ACTH. Doordat er minder ACTH vrijkomt, komt er ook een eind aan de overmatige androgeenproductie in de bijnier en worden verdere virilisatie en vervroegde intreding van secundaire puberteitskenmerken voorkomen.25 Goed ingestelde patiënten kunnen een normaal leven leiden en hebben een normale levensverwachting.

Bij het klassieke AGS en bij de ernstigste vormen van late-onset AGS zal levenslange suppletie noodzakelijk zijn. Eerste keus is de natuurlijke vorm van cortisol, hydrocortison. Dit middel heeft een korte halfwaardetijd en moet driemaal daags worden toegediend (8 tot 12 mg per m2 lichaamsoppervlak per dag). Bij zoutverlies kan fludrocortison worden toegevoegd, in een zo laag mogelijke dosis (0,12 tot 0,17 mg per m2 per dag).2

Bij oudere kinderen met late-onset AGS is er veelal nog restactiviteit van 21-hydroxylase aanwezig, zodat een onderhoudsbehandeling met hydrocortison meestal niet nodig is. Wel kan bij deze kinderen kortdurende suppletie van glucocorticoïden worden overwogen om de versnelde botrijping die het gevolg is van de androgeenoverproductie te onderdrukken, zodat ze een grotere eindlengte bereiken. Bij adolescenten kunnen hirsutisme, acne en oligomenorroe redenen zijn voor een behandeling met hydrocortison, op latere leeftijd ook fertiliteitsproblemen.6

De behandeling van een AGS is in eerste instantie in handen van een kinderarts-endocrinoloog of internist-endocrinoloog, die zich zo nodig kan laten bijstaan door een gynaecoloog, uroloog, klinisch geneticus of psycholoog. Zodra de patiënt goed is ingesteld en stabiel is, wordt de zorg overgedragen aan de huisarts.3 Diens opdracht zal vooral zijn de ouders te begeleiden en zelfvertrouwen te geven bij de behandeling van hun kind, en alert te blijven op mogelijke bijwerkingen van glucocorticoïden bij langdurig gebruik, zoals cataract, glaucoom, diabetes mellitus type 2, osteoporose, maagklachten en hypertensie.3 Bij een goede medicamenteuze instelling komen deze bijwerkingen echter vrijwel niet voor.

Stressschema

Bij stress, ziekte of ongeval lopen patiënten met een AGS verhoogd risico op een addisoncrisis en moet de dosis hydrocortison worden verhoogd. Zowel de huisarts als de behandelend specialist moeten daarom de patiënt en diens omgeving er goed van doordringen dat zij zich direct melden bij verschijnselen die passen bij een dreigende addisoncrisis: braken, misselijkheid, gebrek aan eetlust, krampende buikpijn en diarree, hoofdpijn, koorts, slaperigheid, afwezigheid of sufheid. De behandelend specialist zal dan de toe te dienen dosis cortisol bepalen en dit in een stressschema meegeven aan de patiënt.3

Psychosociale begeleiding en erfelijkheidsvoorlichting

De psychosociale gevolgen van AGS verdienen speciale aandacht. Meisjes met een AGS vertonen vaker jongensachtig gedrag en patiënten met het AGS krijgen op latere leeftijd minder vaak dan gemiddeld een partner of kinderen. Vaak is begeleiding nodig vanwege vruchtbaarheidsproblemen en omdat AGS een erfelijke aandoening is, kunnen patiënten ook behoefte hebben aan erfelijkheidsvoorlichting.7

De huisarts kan (ouders van) patiënten voor aanvullende informatie verwijzen naar Thuisarts.nl of naar een patiëntenvereniging zoals de Bijniervereniging NVACP.