Antidepressiva in de dagelijkse praktijk

In april 2019 is de NHG-Standaard Depressie gedeeltelijk herzien, waarbij de tekst over het voorschrijven van selectieve serotonineheropnameremmers (SSRI’s) aan jongvolwassenen (18 tot 25 jaar) en het afbouwen van SSRI’s bij alle volwassenen is aangepast.1 De NHG-Standaard is terecht terughoudend met het starten van medicamenteuze behandeling bij een depressieve stoornis. Toch zijn er goede redenen om een antidepressivum voor te schrijven. Centraal staat of voordelen opwegen tegen nadelen en of een open gesprek hierover mogelijk is om tot een goede afweging te komen. Een aantal concrete praktijkvragen hierbij zijn op een rijtje gezet. Daarbij richten we ons op het gebruik van antidepressiva bij de depressieve stoornis bij volwassenen (vanaf 25 jaar), tenzij anders vermeld.

Wanneer kiezen voor een antidepressivum, en hoe goed werken ze?

Of antidepressiva een zinvolle toevoeging aan de behandeling van een depressie (P76) vormen, hangt vooral af van de ernst en de duur van een depressie. De NHG-Standaard adviseert achtereenvolgens voorlichting, dagstructurering, kortdurende psychologische behandeling, psychotherapie of een antidepressivum.1 Steeds moeten arts en patiënt afwegen wat de minst ingrijpende en toch effectieve interventie is. De voorkeur van de patiënt geeft de doorslag bij het bepalen van de keuze van de behandeling. Het is wenselijk om enige bedenktijd te geven bij de keuze van de behandeling, omdat dit de therapietrouw zal vergroten.2

Bij een depressieve stoornis met ernstig disfunctioneren, grote lijdensdruk of ernstige comorbiditeit (een matig tot ernstige depressie) kan volgens de NHG-Standaard als initieel beleid voor een antidepressivum worden gekozen. Gebruik van een antidepressivum leidt bij 35-50% van alle volwassen patiënten met een depressieve stoornis tot remissie, tegenover 25-35% in geval van een placebo.34 Dit komt neer op een number needed to treat van 7 en is vergelijkbaar of zelfs beter dan de resultaten van medicatie bij een aantal lichamelijke aandoeningen.56 Uit verschillende meta-analyses blijkt dat deze percentages gelden voor zowel de ggz als de huisartsenpraktijk.3789

Antidepressiva werken heel goed bij ernstige depressies en zeer waarschijnlijk bij matige depressies. Er is discussie over de effectiviteit bij lichtere depressies.1011 Een mogelijke verklaring hiervoor is de placeborespons, die bij ernstiger depressies kleiner lijkt dan bij lichtere depressies, waardoor pas bij ernstige depressies een significant verschil ten opzichte van placebo wordt gevonden.10 Er zijn echter ook onderzoeken die (grote) verschillen in de placeborespons betwisten.12131415 Dat SSRI’s bij lichtere depressies minder sterk uit de onderzoeken komen kan ook samenhangen met het gebruik van depressievragenlijsten. Deze lijsten meten symptomen die bij patiënten met een lichte depressie vaak bij aanvang al mild of afwezig zijn. Daardoor is er in onderzoeksverband minder ruimte voor verbetering, terwijl SSRI’s wel consistente effecten laten zien op de stemming.16

Uit verschillende onderzoeken blijkt uiteindelijk ook dat antidepressiva bij persisterende (lichte) depressies goed werken.1718 De helft van de patiënten met een lichte depressie herstelt echter binnen drie maanden spontaan, waardoor het gebruik van antidepressiva bij een lichte depressie over het algemeen niet voor de hand ligt.19 Als een patiënt recidiverende depressies heeft, langdurig depressief is of wanneer andere behandelingen onvoldoende geholpen hebben, kan de huisarts ook bij een lichtere depressie in overleg met de patiënt een antidepressivum voorschrijven. Dit strookt met de NHG-Standaard Depressie, die als vervolgbeleid bij onvoldoende effect ook bij lichtere depressies voor een antidepressivum kiest (zie tabel 3 van de NHG-Standaard).1

De effectiviteit van antidepressiva is min of meer vergelijkbaar met die van psychotherapie. Dit geldt natuurlijk niet als er een taalbarrière is of iemand (forse) cognitieve stoornissen heeft. In de praktijk is ‘pillen of praten’ geen tegenstelling: de combinatie werkt gemiddeld beter dan de behandelingen apart.2021 Recent onderzoek liet zien dat 61% van de patiënten alsnog in remissie raakte bij combinatietherapie als monotherapie onvoldoende hielp.22 Bij onvoldoende effect van een enkelvoudige behandeling beveelt de NHG-Standaard als vervolgbeleid dan ook een combinatiebehandeling aan.

Hoelang duurt het voordat antidepressiva werken?

De NHG-Standaard stelt dat na drie tot vier weken een antidepressief effect waarneembaar is. Voor een ernstig depressieve patiënt, voor wie elke dag een worsteling is, kan dit een demotiverende boodschap zijn. Deze uitleg verdient echter enige nuancering: alle antidepressiva laten namelijk een responspatroon zien waarbij verbetering al na een tot twee weken merkbaar is.23 In de praktijk is enig antidepressief effect meestal al na twee weken waarneembaar.24 Hoe die verbetering er klinisch uitziet, verschilt per patiënt en is ook afhankelijk van de symptomen bij aanvang. De patiënt (of diens omgeving) zou bijvoorbeeld kunnen vaststellen dat het piekeren al wat afneemt of dat de concentratie iets verbetert. De multidisciplinaire richtlijn Depressie stelt dat een wisseling van medicatie moet worden overwogen als er na vier weken sprake is van non-respons (geen enkele verbetering).25 Bij een gedeeltelijke respons (20-50% klinische verbetering) kan tot zes weken worden afgewacht voordat wordt overgestapt.

Is het zinvol om de dosering gedurende de behandeling op te hogen?

De multidisciplinaire richtlijn Depressie adviseert om te starten met de minimaal effectieve dosering om het risico op bijwerkingen te verkleinen.25 In sommige gevallen, zoals bij ouderen of patiënten die bij de start van een eerder antidepressivum veel angst of onrustgevoelens ontwikkelden, kan voor een lagere dosering worden gekozen, die geleidelijk verhoogd wordt. Het standaard voorschrijven van benzodiazepines bij het starten van een antidepressivum raadt de richtlijn af, vanwege de kans op afhankelijkheid.26 Het is ook niet zinvol om de dosering te verhogen boven de minimaal effectieve dosering als er na vier tot zes weken weinig of geen verbetering is.2728293031 Ophogen is wel zinvol als er een gedeeltelijke respons is (20-50% verbetering).32 Tricyclische antidepressiva (nortriptyline, clomipramine en amitriptyline) worden gedoseerd op geleide van de plasmaspiegel, omdat er een relatie is tussen klinische effectiviteit en plasmaspiegel (in tegenstelling tot SSRI’s).2533 De NHG-Standaard adviseert daarentegen om pas bij onvoldoende effect na vier tot zes weken een plasmaspiegelbepaling te doen.1 De effectiviteit van nortriptyline neemt af bij hoge spiegels (> 150 mg/L), terwijl de kans op bijwerkingen en toxiciteit toeneemt.34 Dit geldt waarschijnlijk ook voor clomipramine en amitriptyline.

Wanneer wissel je van antidepressivum?

Voor zover we weten is niet systematisch onderzocht hoe snel een volgende stap moet volgen.2527 Geen respons na vier tot zes weken is een goede voorspeller voor algehele non-respons.2435 Als er na vier weken geen enkele verbetering is, zou de patiënt in principe van antidepressivum moeten wisselen. Bij enige verbetering na vier weken kan de behandeling twee tot drie weken worden voortgezet, om dan te evalueren. Gebruik van antidepressiva langer dan zes weken zonder effect wordt ontraden. Het is dan rationeler van antidepressivum te wisselen of te stoppen. Overweeg in zo’n geval altijd of de diagnose wel klopt, of in stand houdende factoren (comorbiditeit en omgevingsfactoren) meer aandacht verdienen en of de patiënt de medicatie wel volgens voorschrift inneemt.

Hoe wissel je van antidepressivum?

Overstappen op een ander antidepressivum is een optie bij onvoldoende effect of bij hinderlijke bijwerkingen. De NHG-Standaard stelt dat een dagdosering van het ene middel van de ene dag op de andere vervangen kan worden door een dagdosering van een ander middel. Hierbij blijken weinig problemen op te treden.363738 Zeker bij het wisselen van SSRI naar SSRI is deze strategie te verdedigen: de farmacodynamiek is vergelijkbaar, waardoor het nieuwe middel de onttrekkingsverschijnselen van het oude middel veelal opvangt.39 Een alternatief, ook conform de NHG-Standaard, is om tegelijkertijd met het halveren van de dosis van het oorspronkelijke antidepressivum te beginnen met het insluipen van het andere antidepressivum. Na een week wordt middel één gestopt en middel twee in de volledige dagdosering gegeven.140

Houd in alle gevallen bij het overstappen rekening met de eliminatiehalfwaardetijd van de verschillende middelen en een eventuele interactie met het nieuwe antidepressivum. Paroxetine, fluoxetine en buproprion zijn sterke remmers van CYP2D6, waardoor de spiegel van een opvolgend antidepressivum dat door dit enzym wordt gemetaboliseerd (onder andere nortriptyline, amitryptiline, clompramine, venlafaxine) aanvankelijk hoger kan uitvallen.41 Fluoxetine heeft bovendien een lange eliminatiehalfwaardetijd bij langer durend gebruik (4-16 dagen), waardoor de interactie lang klinisch relevant zal zijn.4243

De website wiki.psychiatrienet.nl biedt een praktische richtlijn voor de wisselstrategie van antidepressiva, maar is wat aan de langzame en voorzichtige kant.42

Welke bijwerkingen kun je verwachten bij antidepressiva?

Antidepressiva veroorzaken de meeste bijwerkingen tijdens de eerste weken. Patiënten rapporteren het meest misselijkheid, slecht slapen, hoofdpijn, duizeligheid, gastro-intestinale bijwerkingen en seksuele dysfunctie. Deze bijwerkingen (behalve de seksuele dysfunctie) nemen bij de meerderheid van de patiënten in de loop van enkele weken ook weer af.44 Maak patiënten daarom duidelijk dat bijwerkingen direct kunnen optreden, terwijl het effect pas op zijn vroegst weken later komt.

Controleer vanwege het risico op hyponatriëmie het natriumgehalte bij ouderen die een SSRI en een diureticum gebruiken. Gecombineerd gebruik van een SSRI/SNRI en NSAID is een belangrijke risicofactor voor gastro-intestinale bloedingen.454647

Tricyclische antidepressiva kunnen cardiovasculaire bijwerkingen geven (orthostatische hypotensie, tachycardie, geleidingsstoornissen en verminderde hartcontractiliteit). [Tabel 1] geeft een zeer globaal overzicht van het absolute en relatieve risico op een deel van de bijwerkingen van de meest gebruikte antidepressiva.439 De generieke module Bijwerkingen van de GGZ Standaarden biedt een mooi overzicht van het voorkomen, monitoren en behandelen van bijwerkingen door antidepressiva, met specifieke kwaliteitscriteria vanuit het patiëntenperspectief.48

Leiden antidepressiva tot agressie en suïcidaliteit?

Volgens de NHG-Standaard laten volwassenen na de start met een antidepressivum geen verhoogd, maar juist een verlaagd risico op suïcidaliteit zien, vergeleken met volwassenen die een placebobehandeling krijgen.1 In het algemeen geldt dat het suïciderisico door een onvoldoende behandelde depressie vele malen groter is dan de risico’s van een antidepressivum.51 SSRI’s kunnen suïcidepogingen voorkómen.51525354 Toch bereikt die boodschap niet alle belangrijke groepen in de samenleving en is er de afgelopen jaren in de media veel aandacht geweest voor het verband tussen antidepressiva en agressie en suïcidaliteit.

Agressie als bijwerking van antidepressiva is bij volwassenen uiterst zeldzaam en lijkt even vaak op te treden bij iemand die een placebo gebruikt.5556 Hetzelfde geldt voor suïcidaliteit: er is geen toename na de start van antidepressiva vergeleken met een placebo.565758596061 Wel kunnen er meer angst, agitatie, prikkelbaarheid en slapeloosheid optreden tijdens de eerste dagen na het starten van een antidepressivum.62 Dit effect kan suïcidaliteit in individuele gevallen versterken. Daarom is goede voorlichting bij de start van een antidepressivum belangrijk, met wekelijks contact en laagdrempelige telefonische bereikbaarheid tijdens de eerste twee tot drie weken van het gebruik. Ook als patiënten antidepressiva gebruiken tegen eetstoornissen, angst- of dwangklachten leiden ze niet tot meer suïcidaliteit.

Bij kinderen, jongeren (tot 18 jaar) en jongvolwassenen (18 tot 25 jaar) ligt de relatie met agressie en suïcidaliteit anders dan bij volwassenen. Uit verschillende overzichtsonderzoeken blijkt dat antidepressiva de kans op suïcidaliteit in deze populatie tijdens de eerste weken kunnen verhogen ten opzichte van een placebo. Het risico op enige vorm van suïcidaliteit bij kinderen en jongeren is ongeveer 3% met een antidepressivum, tegenover 1% met een placebo.586364 Alleen voor fluoxetine lijkt dit risico niet uitgesproken, terwijl dit voor citalopram en sertraline wel duidelijk is.6566 Ook is er een groter risico op agressie bij jongeren tijdens het gebruik van antidepressiva. Wees daarom bij jongeren (tot 18 jaar) terughoudend met het voorschrijven van antidepressiva en verwijs deze groep door naar een kinder- en jeugdpsychiater.

Wanneer is een cyp-genotypering voor antidepressiva zinvol?

Met cytochroom P450 (CYP)-genotypering (een genenpaspoort) kan bepaald worden hoe iemands CYP-enzymen zijn ‘afgesteld’. In theorie is het daarmee mogelijk om van tevoren te voorspellen of de patiënt bepaalde geneesmiddelen snel of juist langzaam afbreekt. Er vindt veel onderzoek plaats naar deze veelbelovende ontwikkeling. Toch is er op dit moment geen overtuigend wetenschappelijk bewijs dat CYP-genotypering een meerwaarde heeft voor de klinische praktijk.67 Onderzoeken van goede methodologische kwaliteit en met voldoende grote patiëntengroepen ontbreken.68697071 Wel kan men bij ernstige bijwerkingen of het herhaaldelijk uitblijven van een respons een genotypering van CYP2D6 en CYP2C19 overwegen.

Wanneer bouw je antidepressiva weer af?

Als de patiënt na herstel met het antidepressivum stopt, keren de depressieve klachten in 50% van de gevallen binnen drie tot zes maanden terug. Doorgaan met het antidepressivum vermindert het recidiefrisico met 50-65%.7273 De multidisciplinaire richtlijn Depressie raadt aan om het antidepressivum na remissie van een eerste episode minimaal zes tot twaalf maanden te continueren.32 De NHG-Standaard adviseert de antidepressieve behandeling bij een goede respons bij voorkeur zes maanden voort te zetten.1 Bij twee of meer depressieve episodes luidt het advies om het antidepressivum minimaal een jaar (of langer) te gebruiken. De dosering waarbij herstel optrad moet dan in principe worden gehandhaafd.74 Voor deze aanbeveling is echter vooralsnog weinig wetenschappelijke onderbouwing.12575 Eigenlijk weten we niet precies hoelang moet worden doorbehandeld met een antidepressivum nadat remissie is bereikt. In het Nederlandse OPERA-project staat deze onderzoeksvraag momenteel centraal.

Hoe onderscheid je bij afbouw tussen onttrekkingsverschijnselen en een recidief?

Als patiënten antidepressiva langer dan zes weken gebruiken kunnen bij staken ontrekkingsverschijnselen optreden, vooral als dit plotseling gebeurt of als de dosis snel wordt verlaagd. Dit betekent niet dat antidepressiva verslavend zijn: er is geen tolerantie en dwangmatig of overmatig gebruik. Het Engelse acroniem FINISH vat de verschillende onttrekkingsverschijnselen samen: Flu-like symptoms, Insomnia, Nausea, Imbalance, Sensory disturbances, Hyperarousal.79

Volgens ons is er geen duidelijk bewijs dat een hoge dosering van een antidepressivum een consistente risicofactor voor onttrekking is.7273767778 Wel weten we dat antidepressiva met een korte halfwaardetijd, zoals paroxetine en venlafaxine, meer onttrekkingsverschijnselen geven. Het is niet eenvoudig om onderscheid te maken tussen onttrekkingsverschijnselen en een terugval van angst of depressie.78 De meeste onttrekkingsverschijnselen ontstaan binnen een tot vier dagen na verlaging, wat mede afhangt van de halfwaardetijd van het antidepressivum. Symptomen verdwijnen na enkele dagen tot weken. Wanneer de dosering naar een eerdere dosering van het antidepressivum wordt verhoogd, verdwijnen de onttrekkingsklachten binnen enkele dagen.79

De wetenschappelijke onderbouwing voor afbouwstrategieën is beperkt. Van belang is om samen met de patiënt tot een beslissing over het afbouwen te komen. De NHG-Standaard bevat afbouwschema’s die richting kunnen geven. Onlangs verscheen een nuttig consensusdocument van huisartsen en psychiaters dat houvast kan geven bij het afbouwen met richtlijnen voor de afbouwduur. De voorgestelde doseringen zijn op dit moment (nog) niet beschikbaar.40 Preparaten in druppelvorm of taperingstrips kunnen voor een groep patiënten ook behulpzaam zijn bij het afbouwproces. Omzetting naar fluoxetine zou ook een bruikbare strategie zijn vanwege de lange halfwaardetijd.80 [Tabel 2] vat de adviezen voor de afbouw van antidepressiva samen.

Beschouwing en conclusie

Het gebruik van medicatie bij psychiatrische aandoeningen is een beladen onderwerp en meestal is het voor patiënten een grote stap om medicatie te gaan gebruiken. Patiënten zien het soms als bewijs voor eigen hun ‘zwakte’ dat medicatie nodig is om de stemming te beïnvloeden, zijn bang dat de omgeving anders naar hen gaat kijken of vrezen dat de medicatie verslavend is. Niet elke patiënt voelt zich vrij genoeg om met zijn omgeving open te spreken over zijn depressie en het gebruik van antidepressiva. Het is belangrijk dat het gebruik van antidepressiva uit de taboesfeer raakt en dat er open over de voor- en nadelen wordt gediscussieerd. Alleen met goede informatie en een open gesprek kunnen patiënten, samen met mensen uit hun omgeving, de juiste beslissing nemen. In dit artikel hebben we daarom de huidige stand van de wetenschap over antidepressiva besproken. Er zijn genoeg redenen om kritisch te zijn over antidepressiva, maar er zijn evenveel goede redenen om ze voor te schrijven.

+++: hoge incidentie/ernst; ++: matig; +: laag; -: zeer laag/afwezig* Kan juist hypertensie veroorzaken; † Gedurende eerste vier tot twaalf wekenNb: niet/onvoldoende bekend in verband met weinig gegevens.Het overzicht van bijwerkingen is samengesteld op basis van verschillende bronnen en is niet volledig maar bedoeld als globale vergelijking.439