Bacterieel of viraal?

Inleiding

Een groot deel van de patiënten die bij de huisarts komen met klachten die passen bij een infectie van de lage luchtwegen (LLI), heeft een virale infectie. 12 Onze onderzoeksgroep vond een prevalentie van 39% virale infecties bij patiënten die de huisarts consulteerden met LLI (34% alleen een virus). 3 Dit is vergelijkbaar met de prevalentie van 32% die gevonden is in een Noors onderzoek. 4 In Groot-Brittannië werden lagere prevalenties (10-19%) gevonden, 567 in tegenstelling tot Israël waar een prevalentie van 50% werd gevonden. 8 De meerderheid van de patiënten met LLI wordt behandeld met een antibioticum. 12 Huisartsen zouden meer gericht kunnen behandelen als zij in staat zouden zijn om op een eenvoudige wijze onderscheid te maken tussen een virale en een bacteriële LLI. In verschillende onderzoeken is de voorspellende waarde van klinische parameters voor de aanwezigheid van een radiologisch bevestigde pneumonie 910111213 of voor de etiologie van pneumonie 141516 nagegaan. Wij hebben de mogelijkheid onderzocht om met behulp van gegevens uit anamnese, lichamelijk onderzoek en eenvoudig laboratoriumonderzoek onderscheid te maken tussen een virale en een bacteriële LLI. Het doel was om een voorspellende regel voor de aanwezigheid van een bacteriële LLI op te stellen die bruikbaar zou kunnen zijn in de huisartsenpraktijk.

Methoden

Patiënten

Tussen november 1998 en juni 2001 werden patiënten van 18 jaar en ouder die hun huisarts consulteerden met klachten passend bij een LLI geïncludeerd uit een totale populatie van 27.000 personen (23 huisartsen) in de regio Leiden. Het ging zowel om patiënten op het spreekuur als om patiënten tijdens visites. Voor de inclusie werd een LLI gedefinieerd als een abnormale bevinding bij auscultatie van de longen met daarbij ten minste twee van de drie volgende verschijnselen: koorts >38 °C of koorts gedurende de afgelopen 48 uur; dyspnoe of hoesten (met of zonder sputum); tachypnoe, malaise of verwardheid. Exclusiecriteria waren zwangerschap of een zodanig ernstige ziekte dat follow-up onmogelijk zou zijn. De patiënten werden binnen 24 uur na aanmelding thuis bezocht door de onderzoeker (meestal AG). Een standaard anamnese en lichamelijk onderzoek werden uitgevoerd en sputummonsters en keelwatten voor microbiologisch onderzoek verzameld. Bloedmonsters werden afgenomen voor serologie, BSE en C-reactief proteïne (CRP). Het microbiologisch onderzoek bestond uit sputumkweek, Grampreparaat, serologische technieken en polymerasekettingreactie (PCR) voor Mycoplasma pneumoniae. Voor gedetailleerde informatie over de microbiologische analyses verwijzen wij naar het oorspronkelijke artikel. 3 De patiënten werden 10 tot 14 dagen na inclusie opnieuw bezocht waarbij een tweede bloedmonster voor serologie werd afgenomen. Thoraxfoto's werden 5 tot 7 dagen na inclusie gemaakt in verband met de mogelijke diagnose pneumonie. De Commissie Medische Ethiek van het Leids Universitair Medisch Centrum (LUMC) gaf toestemming voor het onderzoek.

Criteria voor microbiologische diagnose

Ziekteverwekkers werden gedefinieerd als ‘zekere’ of ‘mogelijke’ oorzaak van de LLI. Criteria voor een ‘zekere’ microbiologische diagnose waren:

• een bacteriesoort met dominante groei in de sputumkweek met dezelfde bacterie en aanwezigheid van leukocyten in het Grampreparaat;
• een viervoudige titerstijging van het IgG;
• een enkelvoudige IgG-titer =128;
• een IgM-titer =64;
• M. pneumoniae aangetoond met PCR en serologie;
• virussen aangetoond in de viruskweek uit de keelwat.

Criteria voor een ‘mogelijke’ microbiologische diagnose waren:

• bacterie met dominante groei in de sputumkweek zonder bijpassend Grampreparaat;
• een enkelvoudige IgG-titer =64 in een van de serologische tests;
• IgM-titer =16;
• M. pneumoniae alleen aangetoond met PCR.

Classificatie van infecties van de lage luchtwegen

Op basis van de bevindingen bij microbiologisch onderzoek werden de patiënten ingedeeld in de volgende categorieën LLI:

• bacteriële infectie: wanneer een bacterie werd aangetoond (bekend als veroorzaker van luchtweginfecties) met de microbiologische classificatie ‘zeker’ of ‘mogelijk’; 3
• virale infectie: wanneer een virus werd aangetoond (bekend als veroorzaker van luchtweginfecties) met de microbiologische classificatie ‘zeker’ of ‘mogelijk’; 3
• dubbelinfectie: wanneer zowel een bacterie als een virus werd aangetoond, beide met de diagnose ‘zeker’;
• onbekende oorzaak: wanneer geen verwekker werd aangetoond.

Statistiek

We vergeleken informatie uit de anamnese, lichamelijk onderzoek, laboratoriumonderzoek en de thoraxfoto bij patiënten met een aangetoonde bacteriële infectie met de gegevens van de patiënten met een aangetoonde virale infectie. We gebruikten daarvoor SPSS(versie 11.0) en de standaard statistische toetsen. Met behulp van multipele logistische regressieanalyse ontwikkelden we een model om een bacteriële infectie te voorspellen waarbij we variabelen hanteerden die eenvoudig uit anamnese en lichamelijk onderzoek zijn te betrekken: de ‘klinische formule’. Uit de ‘klinische formule’ stelden we een ‘eenvoudige formule’ samen door de coëfficiënten te vervangen door -1 bij een OR1. Uitgebreide informatie over de ‘klinische formule’, de ‘uitgebreide formule’, waarin de waarde van aanvullend onderzoek (BSE, CRP en de uitslag van de thoraxfoto) werd getoetst en het toetsen van de diagnostische waarden van deze drie formules is te vinden in het oorspronkelijke artikel. 17 De waarden van BSE en CRP werden geanalyseerd omdat hieraan wel een voorspellende waarde bij pneumonie werd toegekend. 18

Resultaten

Wij verzamelden gegevens van 145 patiënten die voldeden aan onze definitie van LLI. De gemiddelde leeftijd was 51 jaar met een spreiding van 18 tot 88 jaar; 78 patiënten (54%) waren vrouwen. Vijfentachtig patiënten (59%) rookte of had gerookt en 70 patiënten (48%) had enige, voornamelijk cardiovasculaire (23%) en pulmonale (19%) comorbiditeit. Geen van de patiënten overleed gedurende de onderzoeksperiode. In de herfst voorafgaande aan inclusie in het onderzoek was 35% van de patiënten gevaccineerd tegen influenza; 90% van hen was boven de 65 jaar en 54% had comorbiditeit. De gemiddelde duur van de klachten voor de inclusie was 9 dagen (spreiding 1 tot 28 dagen). De betrokken huisartsen schreven aan 144 patiënten (99%) een antibioticum voor. Bij 28 van de 137 patiënten bij wie een thoraxfoto werd gemaakt (20%) werd een infiltraat gezien. Bij 92 patiënten kon de oorzaak van de infectie worden aangetoond. Vijfendertig patiënten (24%) hadden alleen een bacteriële infectie, 49 patiënten (34%) hadden alleen een virale infectie en 8 patiënten (6%) een dubbelinfectie. Bij 53 patiënten (36%) konden we de oorzaak van de infectie niet vaststellen. We voerden de berekeningen voor het onderscheid tussen een bacteriële en een virale infectie uit met de gegevens van 84 patiënten met de eerdergenoemde verdeling. De frequenties van de verschillende variabelen uit anamnese, lichamelijk onderzoek en aanvullend onderzoek voor de categorieën bacteriële infectie, virale infectie en onbekend alsmede de vergelijking tussen bacteriële en virale infectie zijn weergegeven in tabel 1. Patiënten met een bacteriële infectie hadden vaker koorts, hoofdpijn, pijn achter het borstbeen, geel/groen sputum, pijnlijke cervicale lymfeklieren, een hogere waarde van de BSE en CRP in bloed en vaker een infiltraat op de thoraxfoto. Rhinitis en diarree kwamen vaker voor bij patiënten met een virale infectie. Wij vonden geen relatie tussen de etiologie en leeftijd, roken, onderliggende ziekten, onderzoek van de thorax of afwijkende bevindingen bij auscultatie. Met logistische regressieanalyse vonden we vijf onafhankelijke voorspellende variabelen: hoofdpijn, pijnlijke cervicale lymfeklieren en koorts waren geassocieerd met een bacteriële infectie, rhinitis en diarree met een virale. Met deze variabelen stelden we een ‘eenvoudige formule’ op. Diarree of rhinitis waren – indien aanwezig – ieder goed voor –1 punt en eventuele hoofdpijn, pijnlijke cervicale lymfeklieren of koorts ieder voor +1 punt. Geen klachten of symptomen leverde 0 punten op. De score van de ‘eenvoudige formule’ = (-1)*diarree + (-1)*rhinitis + 1*koorts + 1*pijnlijke cervicale lymfeklieren + 1*hoofdpijn, met een minimumscore van –2 en een maximumscore van +3. De verdeling van de patiënten met een bacteriële of een virale infectie bij verschillende afkappunten voor de scores op de ‘eenvoudige formule’ is te zien in tabel 3. Patiënten met een aangetoonde bacteriële infectie hadden allemaal een score = 0 en slechts 3 van de 35 (9%) scoorden tabel 4. Hoewel in univariate analyses variabelen zoals pijn achter het borstbeen, de aanwezigheid van geel en/of groen sputum, verhoogde CRP- en BSE-waarden een odds-ratio >2,0 hadden, bleken ze in de multivariate analyses geen onafhankelijke voorspellers te zijn.

Beschouwing

Belangrijkste bevindingen

Met dit onderzoek hebben wij aangetoond dat het mogelijk is om onderscheid te maken tussen een bacteriële en virale infectie bij patiënten met een LLI met behulp van informatie verkregen door anamnese en lichamelijk onderzoek. Onze ‘eenvoudige formule’ is gemakkelijk toepasbaar in de huisartsenpraktijk: informatie over hoofdpijn, koorts, pijnlijke cervicale lymfeklieren, rhinitis en diarree is snel te verkrijgen. Wanneer deze formule met als afkappunt =1 wordt gebruikt als diagnostische test voor de aanwezigheid van een bacteriële infectie kan dit tot een reductie in antibioticumgebruik bij LLI leiden van 30%, terwijl 4% van de patiënten niet zou worden behandeld hoewel ze wel een bacteriële infectie hebben. Het afkappunt =0 leverde nauwelijks (7%) een reductie van antibioticagebruik op; het afkappunt =2 had echter een onaanvaardbaar hoog percentage niet-behandelde patiënten (18%). Als we onze ‘eenvoudige formule’ toepassen op de 53 patiënten bij wie we de verwekker van de infectie niet konden vinden, zouden we – theoretisch – bij 66% van hen een bacteriële infectie hebben moeten vinden. Als we veronderstellen dat huisartsen ook in deze groep patiënten snel antibiotica geven, kan er bij gebruik van onze regel bij een flink aantal een recept achterwege blijven.

Vergelijking met de bestaande literatuur

Regels om de etiologie te voorspellen werden eerder ontwikkeld voor in het ziekenhuis opgenomen patiënten met een radiologisch aangetoonde pneumonie met als doel de meest geschikte behandeling te bepalen. 14151619 De diverse onderzoeken meldden in respectievelijk 42%, 14 74% 15 en 80% 1619 van de gevallen een juiste voorspelling van de etiologie. Onze regel voorspelde bij het afkappunt =1 in 65% van de gevallen de juiste verwekker. Bovenstaande regels zijn echter niet goed vergelijkbaar omdat ze verschillende uitgangspunten hebben. De onderzoeken bij patiënten met een pneumonie hebben wel een aantal gemeenschappelijke variabelen zoals acuut begin, leeftijd en aantal leukocyten. Onze regel bevat echter andere variabelen (diarree, rhinitis, hoofdpijn, koorts en pijnlijke cervicale lymfeklieren). Dit zou verklaard kunnen worden door verschillen in de onderzoekspopulaties. Onze onderzoekspopulatie bestond uit patiënten die met klachten passend bij een LLI in de huisartsenpraktijk werden gezien; bij de andere beschreven onderzoeken ging het om patiënten opgenomen in het ziekenhuis bij wie een pneumonie op de thoraxfoto zichtbaar was. Een onderzoek in Zuid-Nederland door Hopstaken et al. naar de waarde van anamnese, lichamelijk onderzoek, BSE en CRP voor de diagnose pneumonie bij patiënten in de huisartsenpraktijk leverde een voorspellende regel op met de variabelen droge hoest, diarree, temperatuur =38 °C en CRP=20 mg/l. 13 Hoewel de regel van Hopstaken en onze regel verschillen in hun doelstellingen en dus niet te vergelijken zijn, valt de aanwezigheid van de variabele diarree op in beide regels. Bij Hopstaken voorspelt de aanwezigheid van diarree voor een pneumonie, terwijl in onze regel, die niet een pneumonie maar de etiologie voorspelt, diarree niet is geassocieerd met een bacteriële, maar juist met een virale verwekker. Een mogelijke verklaring zou zijn dat virussen als veroorzaker van pneumonie een niet te verwaarlozen factor vormen.

Beperkingen

Om onderscheid te kunnen maken tussen een bacteriële en een virale infectie konden we uitsluitend de gegevens gebruiken van de 84 patiënten bij wie alleen een bacterie (35 patiënten) of alleen een virus (49 patiënten) werd aangetoond. Bij 53 van de 145 patiënten met klinische tekenen van een LLI kon ondanks uitgebreide analyse de herkomst van hun infectie niet worden aangetoond. Dit is vergelijkbaar met andere onderzoeken, waarin bij een substantieel deel van de patiënten geen pathogeen gevonden kon worden. 5678 Mogelijke verklaringen zijn dat detectiemethoden tekortschieten, materiaal op een onjuist moment is verzameld (geen uitscheiding meer van pathogenen) of dat nog onbekende pathogenen in het spel zijn. Waarschijnlijk hadden deze patiënten wel degelijk een virale en/of bacteriële infectie omdat zij geheel voldeden aan de beschreven inclusiecriteria voor een LLI. De analyse met 84 patiënten – een relatief klein aantal – stelde ons echter voor enkele statistische problemen. Om het risico te verminderen dat wij mogelijke onafhankelijke variabelen niet zouden vinden (type-II-fout), hebben we bij de logistische regressie een p-waarde The British Journal of General Practice. 19 Vertaling van de resultaten naar de dagelijkse praktijk dient dan ook met enige voorzichtigheid te gebeuren; onze voorspellende regel zou dan ook moeten worden gevalideerd in een andere patiëntenpopulatie.

Klinische toepasbaarheid

Vanuit onze onderzoekspopulatie van patiënten met klachten passend bij LLI en afwijkingen bij auscultatie maakten wij een regel op basis van gegevens verkregen door anamnese en lichamelijk onderzoek om een bacteriële infectie te voorspellen. De huisartsen waren vrij in de behandeling van de patiënten. Toch behandelden zij bijna alle geïncludeerde patiënten met een antibioticum in de veronderstelling dat deze patiënten ernstig ziek waren en het een LLI met een bacteriële verwekker betrof. Door onze ‘eenvoudige formule’ te gebruiken zou een vermindering van het antibioticumgebruik bij LLI kunnen worden bereikt van een derde. Vier procent van de patiënten met een bacteriële infectie zou dan geen behandeling krijgen. Hierbij hebben wij gemakshalve aangenomen dat patiënten met een bacteriële infectie een indicatie hebben voor behandeling met een antibioticum; of dit geldt voor alle patiënten dient nog wel onderzocht te worden. Uit een Cochrane-review bleek geen overtuigende indicatie voor patiënten met een acute bronchitis. 21 Wanneer patiënten met een verhoogd risico op complicaties door toepassing met onze regel worden uitgesloten, lijkt het risico acceptabel. Uiteraard dienen patiënten met LLI, met of zonder behandeling met een antibioticum, vervolgd te worden zoals beschreven in de NHG-Standaard Acuut hoesten. 22 Wij realiseren ons dat er meerdere strategieën zijn om patiënten te selecteren die mogelijk voordeel ondervinden van behandeling met een antibioticum. Voorbeelden daarvan zijn de methode die ontwikkeld is door Hopstaken et al. 13 om een pneumonie te voorspellen en onze methode die wij hebben ontworpen als hulpmiddel om een bacteriële lageluchtweginfectie te voorspellen. Deze methoden zijn gebaseerd op gegevens die de huisarts eenvoudig kan verkrijgen. Helaas zijn deze methoden nog niet perfect. Verder onderzoek zal nodig zijn om de optimale methode te vinden. Mogelijk dat het combineren van strategieën de beste resultaten oplevert in de toekomst. Wij denken dat onze regel een stap kan zijn in het proces om te komen tot een realistisch antibioticumbeleid van huisartsen bij patiënten met een infectie van de lage luchtwegen.

Dankbetuiging

Wij bedanken de patiënten en de huisartsen die aan het onderzoek hebben deelgenomen. Het onderzoek is mogelijk gemaakt door subsidie van Pfizer en van de Europese Commissie Framework V. Pfizer heeft geen enkele invloed gehad in het voorschrijfgedrag van de deelnemende huisarts. De diagnostiek bij de patiënt vond pas plaats, indien de huisarts het therapeutische beleid bepaald had. Met eventuele antibiotische therapie werd overigens pas gestart, nadat de diagnostische interventie afgerond was (behalve de X-thorax; deze werd later gedaan).