Bias en confounding: wat is waar?

Bij wetenschappelijk onderzoek wordt de relatie onderzocht tussen een bepaalde risicofactor en een bepaalde aandoening of gezondheidsuitkomst. De voor de hand liggende vraag is of de gevonden relatie waar is. Als er een systematische fout is gemaakt in het onderzoek spreekt men van ‘bias’: de resultaten komen niet (helemaal) overeen met de werkelijkheid.

Bias, soms vertaald als ‘vertekening’, klinkt omineus en suggereert onbetrouwbare resultaten. Toch kunnen onderzoeksresultaten met bias wel degelijk relevant zijn. Een voorwaarde is wel dat de onderzoekers mogelijke onvolkomenheden bespreken.

De relatie tussen risicofactoren en uitkomsten kunnen oorzakelijk zijn (roken en longkanker), diagnostisch (dubbelzien en hersentumor) of prognostisch (LDL-cholesterol en hartinfarct in de komende tien jaar). Bias is onder te verdelen in selectiebias (als selectie of uitval van patiënten is gerelateerd aan behandeling en uitkomst), informatiebias (als er een systematische fout optreedt in de meting van de risicofactor of aandoening) of confounding (als er naast de onderzochte risicofactor een variabele is die zowel met de risicofactor als met de aandoening samenhangt).1

Stel dat we een gerandomiseerd onderzoek doen naar het effect van een bloeddrukverlagend geneesmiddel (versus placebo), waarbij het toeval bepaalt of de deelnemers (mannen en vrouwen met hypertensie) het geneesmiddel krijgen. En stel nu dat dit medicijn de bloeddruk effectief verlaagt maar dat vooral mannen die het geneesmiddel niet kregen het onderzoek voortijdig stoppen. Van deze mannen blijft de uiteindelijke bloeddruk dan onbekend. Omdat mannen gemiddeld een hogere bloeddruk hebben dan vrouwen, leidt deze uitval tot een onderschatting van de gemiddelde bloeddruk in de groep onbehandelde patiënten. De selectieve uitval van onbehandelde mannen (selectiebias) leidt ertoe dat het bloeddrukverlagende effect van het geneesmiddel wordt onderschat.

Een bekende vorm van informatiebias is ‘recall bias’ (herinneringsbias). Moeders met een kind met een aangeboren aandoening herinneren zich doorgaans veel beter welke medicijnen zij tijdens de zwangerschap hebben gebruikt dan moeders die een gezond kind kregen.

De term confounding komt neer op ‘verstoring’ van de onderzoeksresultaten. Deze bias is alleen van toepassing op causaal en therapeutisch onderzoek. Een ‘confounder’ is een factor die is gerelateerd aan de onderzochte risicofactor én aan de gezondheidsuitkomst. Een illustratief voorbeeld is de relatie tussen borstvoeding en de latere intelligentie van kinderen. De intelligentie van de moeder is een confounder voor deze relatie, omdat moeders die borstvoeding geven gemiddeld hoger zijn opgeleid (en een hogere intelligentie hebben) en dit is uiteraard ook causaal gerelateerd aan de intelligentie van het kind. Het aan de borstvoeding toegeschreven gunstige effect op de intelligentie van het kind blijkt in werkelijkheid volledig te berusten op de intelligentie van de moeder.2

Een andere vorm is ‘confounding door indicatie’, die vooral belangrijk is bij observationeel (dus niet-experimenteel) geneesmiddelenonderzoek.3 Omdat geneesmiddelen op indicatie of met een klinische reden worden voorgeschreven, zijn de patiënten aan wie het geneesmiddel is voorgeschreven niet vergelijkbaar met hen die het niet kregen. Zo zal in observationeel onderzoek naar de effectiviteit van griepvaccinatie het vaccin vooral zijn toegediend aan oudere patiënten met comorbiditeit. Gevaccineerde en niet-gevaccineerde patiënten verschillen dan niet alleen wat betreft vaccinatiestatus, maar ook wat betreft prognose. Voor gemeten confounders (bijvoorbeeld leeftijd en roken) kan worden gecorrigeerd met statistische technieken zoals multivariabele regressieanalyse. Door toegenomen kennis over confounding wordt de laatste jaren meer waarde toegekend aan observationeel onderzoek.4

Onderzoekers moeten mogelijke bias in hun onderzoek herkennen en meewegen in hun beoordeling van de resultaten. Lezers moeten kritisch beoordelen of ze het aannemelijk vinden dat onderzoeksresultaten ondanks eventuele bias, dus over- of onderschatting, toch van belang zijn. Daarnaast zal observationeel onderzoek steeds belangrijker worden voor de onderbouwing van ons handelen. Experimentele onderzoeken (gerandomiseerde trials) zijn immers duur en tijdrovend en bovendien kunnen veel risicofactoren, zoals roken en voeding, niet experimenteel worden onderzocht. Het is relevant om je af te vragen of er andere factoren zijn, van gedragsmatige of pathofysiologische aard, die het waargenomen effect kunnen hebben veroorzaakt. Kritisch en klinisch redeneren blijft dus medische noodzaak.