Bij kwetsbare ouderen met atriumfibrilleren beter geen overstap van VKA naar DOAC

Het was lange tijd onduidelijk of kwetsbare oudere patiënten met atriumfibrilleren veilig kunnen worden overgezet van een VKA naar een DOAC. ‘In de grote DOAC-trials zijn vrijwel geen kwetsbare ouderen geïncludeerd’, zegt Joosten. ‘Het NHG stelde zich op het standpunt alleen van de huidige therapie af te wijken als de patiënt daarop niet stabiel is, omdat dan immers sprake is van een verhoogd risico op een bloeding. Huisartsen stelden zich daarom zeer voorzichtig op in het overzetten van deze patiëntengroep van een VKA naar een DOAC.’

Bij kwetsbare ouderen is de balans tussen stolling en bloeding fragieler

Er bestond dus een kennishiaat over hoe kwetsbare ouderen met atriumfibrilleren het best te behandelen. ‘Het lichaam van kwetsbare ouderen is anders dan dat van minder kwetsbare mensen’, vertelt ze. ‘Zo heeft het een andere verdeling van spier- en vetweefsel en werken lever en nieren vaak trager. Hierdoor zijn geneesmiddelen over het algemeen langer aanwezig in het lichaam. Onder andere hierdoor is bij kwetsbare ouderen de balans tussen stolling en bloeding fragieler. Mijn onderzoeksvraag was of voor deze mensen overstappen van een VKA naar een DOAC wel veilig was.’

Onderwerp van veel onderzoek

Naar het onderwerp atriumfibrilleren wordt veel onderzoek gedaan. Ook zijn er al meer huisartsen op gepromoveerd. Volgens Joosten komt dit omdat het een van de meest voorkomende hartaandoeningen is. ‘De prevalentie van atriumfibrilleren is 0,7% bij mensen van 55 tot 59 jaar en loopt op tot 38% bij de meest kwetsbare bevolkingsgroep in de samenleving, de verpleeghuisbewoners’, vertelt ze. ‘Onderzoek van Krijthe et al. voorspelt dat de prevalentie de komende halve eeuw zal verdubbelen, wat uiteraard een enorme impact zal hebben op de zorg en de samenleving. Onderzoek dat ik zelf heb gedaan, liet al een verdubbeling van de prevalentie zien tussen 2008 en 2017. Wellicht zijn huisartsen atriumfibrilleren beter gaan registreren in de loop der jaren. Ook zijn betere programma’s opgezet om atriumfibrilleren op te sporen. En wat verder meespeelt is dat steeds meer mensen een eerste cardiovasculair event overleven dankzij de toegenomen kwaliteit van de zorg. Daardoor wordt een verschuiving waargenomen van acute naar chronische cardiovasculaire ziekten, zoals atriumfibrilleren.’

Joosten startte in 2017 met haar onderzoek – het FRAIL-AF-onderzoek – onder leiding van huisarts en hoofdonderzoeker Geert-Jan Geersing. Dit is het belangrijkste onderdeel van haar proefschrift. Samen met een team randomiseerde ze hiervoor kwetsbare patiënten van minimaal 75 jaar oud in 2 groepen van 1250 per arm. De ene groep patiënten bleef een VKA gebruiken waarbij de reguliere zorg – controles door de trombosedienst – werd gecontinueerd. De andere groep werd overgezet op 1 van de 4 beschikbare DOAC’s. De behandelend cardioloog of huisarts bepaalde welke DOAC werd voorgeschreven. ‘Na 1, 3, 6, 9 en 12 maanden werden de patiënten telefonisch ondervraagd over het optreden van grote bloedingen’, vertelt Joosten. ‘Zo nodig werden ook data van de huisarts of het ziekenhuis opgevraagd. Als secundaire uitkomsten werd onder andere gemeten op trombo-embolieën en sterfte. In het onderzoeksprotocol was een tussentijdse analyse opgenomen waarbij na minimaal 160 primaire uitkomsten door een onafhankelijke commissie kon worden geadviseerd om het onderzoek voortijdig te staken als een van beide behandelstrategieën duidelijk geïndiceerd of gecontra-indiceerd was. Bij 1350 gerandomiseerde patiënten is de trial daarom vroegtijdig afgebroken. In de "switch naar DOAC-groep" kwamen immers 69% meer grote bloedingen voor dan in de controlegroep, terwijl trombo-embolieën en sterfte niet verminderd waren.’

Onverwachte uitkomst

De uitkomst van het FRAIL-AF-onderzoek was tegengesteld aan de verwachtingen die we hadden op basis van de uitkomsten van 4 grote DOAC-trials die de farmaceutische industrie eerder had uitgevoerd. ‘Ik denk dat die trials prima zijn uitgevoerd’, zegt Joosten. ‘Maar onze populatie was gemiddeld 83 jaar. Dat is meer dan 10 jaar ouder dan de populaties in die 4 grote DOAC-trials. Die trials waren meer op de jongere en gezondere populatie gericht, en onze trial juist op de oudere en kwetsbare populatie.’

In de discussie bij haar proefschrift introduceert Joosten de term inverse research law. ‘Ik leidde die af van de term inverse care law die een Britse huisarts in de jaren zeventig beschreef’, vertelt ze. ‘Hij bedoelde hiermee dat kwetsbare mensen in vergelijking met niet-kwetsbare mensen meer gezondheidsproblemen hebben en daarom meer zorg nodig hebben, terwijl ze tegelijkertijd meer barrières ervaren om toegang te krijgen tot goede zorg. Je moet dan denken aan kwetsbare ouderen, maar ook mensen met een lage sociaaleconomische status. Eenzelfde ongelijke verdeling is te zien in onderzoek: deelnemers van onderzoeken zijn vaak aanzienlijk minder divers dan de samenleving. Als voorbeeld: 1 op de 25 Nederlanders valt binnen de definitie kwetsbaar en oud, terwijl slechts 1 op de 1000 onderzoeken wordt verricht onder kwetsbare ouderen. Daarom worden belangrijke vragen voor de dagelijkse klinische praktijk regelmatig niet beantwoord. Het FRAIL-AF-onderzoek heeft laten zien dat resultaten uit onderzoeken niet zomaar kunnen worden gegeneraliseerd naar bevolkingsgroepen die niet zijn geïncludeerd in deze onderzoeken.’

Resultaten uit grote trials zijn niet zomaar te generaliseren naar kwetsbare groepen

Betekent dit dat er aparte trials moeten komen voor kwetsbare ouderen? ‘Dat is theoretisch het beste, maar praktisch gezien niet haalbaar’, zegt ze. ‘Wel zie ik een rol voor het European Medicines Agency om striktere regels voor diversiteit in trials voor geneesmiddelen te ontwikkelen, zodat relevante populaties beter worden weerspiegeld bij het toewijzen van onderzoekfondsen. Het is zelfs een optie om farmaceutische bedrijven te verbieden om een middel op de markt te brengen in populaties die niet adequaat zijn onderzocht. Vergelijkbare verplichtingen hebben al geleid tot een toename van het aantal vrouwen dat deelneemt aan trials.’

Niet overzetten

Joostens advies op basis van de resultaten van FRAIL-AF is om kwetsbare ouderen die stabiel zijn op een VKA niet over te zetten naar een DOAC. ‘Overweeg die overzetting alleen als hiervoor een duidelijke reden bestaat, bijvoorbeeld als een patiënt op een VKA niet stabiel te krijgen is’, zegt ze. ‘Deze patiënten blijven daarmee afhankelijk van de trombosedienst, maar dit hoeft geen bezwaar te zijn. Wat kwaliteit van leven betreft zien we in een eerste analyse geen grote verschillen tussen VKA- versus DOAC-zorg.’

Haar onderzoek sluit aan op het onderzoek waarop Carline van den Dries eerder promoveerde. Zij concludeerde op basis van de ALL-IN trial dat de algehele mortaliteit van ouderen met atriumfibrilleren 45% daalt als zij integrale atriumfibrillerenzorg in de huisartsenpraktijk krijgen aangeboden in plaats van de reguliere zorg.