Bijlage 1: Beschrijving methoden en resultaten

Zijn DOAC’s vergeleken met cumarinederivaten aan te bevelen bij patiënten van 65 jaar en ouder met niet-valvulair atriumfibrilleren?

Voor deze uitgangsvraag werden de volgende uitkomstmaten bestudeerd:

Effectiviteit:

Veiligheid:

Het NHG heeft in januari 2016 een search uitgevoerd in Pubmed: (novel oral anticoagulant* [tiab] OR NOAC* [tiab] OR DOAC* [tiab] OR apixaban [Supplementary Concept] OR apixaban [ti] OR “dabigatran” [Supplementary Concept] OR dabigatran [ti] OR rivaroxaban [Supplementary Concept] OR rivaroxaban [ti] OR edoxaban [supplementary concept] OR edoxaban [ti]) AND (meta-anal* [tiab] OR meta-analysis [pt] OR systematic review [tiab] OR systematic [sb]) AND (hasabstract [text] AND (“2008/01/01” [PDat]: “3000/12/31” [PDat]) AND English [lang]).

Dit leverde een recente netwerkmeta-analyse op met zoekdatum mei 2015 [Lin 2015].

De netwerkmeta-analyse includeerde zowel RCT’s als niet-gerandomiseerde onderzoeken (prospectieve en retrospectieve cohortonderzoeken) naar orale antitrombotica ter preventie van beroerte bij patiënten met atriumfibrilleren van 65 jaar en ouder. De selectiecriteria die in deze meta-analyse zijn gebruikt, staan in [tabel 1].

Er werden 25 RCT’s en 24 cohortonderzoeken (1 prospectief, de overige 23 retrospectief) ingesloten.

De RCT’s waren gepubliceerd tussen 1989 en 2013 en bevatten 94.471 deelnemers (waarvan er 84.508 werden geleverd door de 7 grootste RCT’s). De gemiddelde leeftijd was 71 jaar (range: 65-85 jaar) en 62% was man. De CHADS2-score was gemiddeld 2,3 (range: 1,1-3,5), wat overeenkomt met een gemiddeld tot hoog risico op beroerte. De meeste onderzoeken rapporteerden geen HAS-BLED-score (score die het risico op bloedingen aangeeft), maar exclusie van patiënten met risicofactoren voor bloedingen, een leveraandoening of een kreatinineklaring < 25-30 ml/min suggereert dat dit een geselecteerde groep met een laag bloedingsrisico betrof.

De cohortonderzoeken waren gepubliceerd tussen 2010 en 2015 en bevatten 803.277 patiënten. De gemiddelde leeftijd was 72 jaar (range: 57-85 jaar) en 56% was man. De CHADS2 score was gemiddeld 1,9 (range: 1,0-4,0), dus iets lager dan in de RCT’s. De meeste patiënten hadden een HAS-BLED-score ≤ 3, hetgeen overeenkomt met een laag tot matig bloedingsrisico.

Hier zijn alleen de uitkomsten van de vergelijkingen van warfarine met DOAC’s beschreven.

De kwaliteit van het bewijs uit de RCT’s varieerde van matig tot laag voor de verschillende uitkomstmaten. Er werd in alle gevallen afgewaardeerd met een niveau vanwege indirect bewijs, omdat de deelnemers aan de RCT’s geen representatieve afspiegeling vormen van de eerstelijnspopulatie met atriumfibrilleren die gemiddeld ouder is en die frequenter lijdt aan comorbide aandoeningen. Daarnaast is in enkele gevallen afgewaardeerd voor onnauwkeurigheid. Daarbij is een conservatieve non-inferioriteitsmarge van 10% gehanteerd. Dit betekent dat werd afgewaardeerd als het 95%-BI van het RR van een DOAC vergeleken met warfarine de waarde 1,10 overschreed, omdat in dat geval inferioriteit niet kan worden uitgesloten.

Zie [tabel 2] voor de resultaten. Uit de RCT’s blijkt dat de meeste DOAC’s niet inferieur zijn aan warfarine, al kan voor rivaroxaban, apixaban en edoxaban inferioriteit niet worden uitgesloten wat betreft de uitkomstmaat ‘ischemische beroerte’. De gegevens uit de cohortonderzoeken zijn hiermee in overeenstemming.

In [tabel 3] zijn de resultaten weergegeven voor de RCT’s en cohortonderzoeken gecombineerd, maar dan uitgesplitst naar de leeftijdsgroepen 65 tot 75 jaar en 75 tot 85 jaar. Er zijn geen grote verschillen in RR’s van de verschillende leeftijdsgroepen.

Zie [tabel 4] voor de resultaten. Wat betreft het optreden van ernstige bloedingen lijken dabigatran, apixaban en edoxaban niet inferieur te zijn aan warfarine; voor rivaroxaban kan dit niet worden uitgesloten. Intracraniële bloedingen komen mogelijk minder vaak voor bij DOAC-gebruik dan bij warfarinegebruik. Als naar gastro-intestinale bloedingen en myocardinfarcten wordt gekeken, zijn de resultaten onduidelijker (brede betrouwbaarheidsintervallen en met (mogelijk daardoor) uiteenlopende puntschattingen tussen de verschillende DOAC’s). De gegevens uit de cohortonderzoeken zijn hiermee overeenstemming.

In [tabel 5] zijn de resultaten met betrekking tot veiligheid weergegeven voor de RCT’s en cohortonderzoeken gecombineerd en uitgesplitst naar de leeftijdsgroepen 65 tot 75 jaar en 75 tot 85 jaar. Voor de uitkomstmaat myocardinfarct was het niet mogelijk dit onderscheid in leeftijd te maken. In de groep van 75 tot 85 jaar leiden dabigatran en rivaroxaban in vergelijking tot warfarine mogelijk vaker tot ernstige bloedingen en gastro-intestinale bloedingen, al zijn de betrouwbaarheidsintervallen breed. Van de andere DOAC’s zijn hierover geen gegevens voorhanden. Voor de uitkomstmaat intracraniële bloedingen is een relatie met leeftijd afwezig.

Zijn DOAC’s vergeleken met LMWH/cumarinederivaten aan te bevelen bij patiënten met diepe veneuze trombose?

Effectiviteit:

Veiligheid:

Het NHG heeft in januari 2016 een search uitgevoerd in Pubmed: (novel oral anticoagulant* [tiab] OR NOAC* [tiab] OR DOAC* [tiab] OR apixaban [Supplementary Concept] OR apixaban [ti] OR “dabigatran” [Supplementary Concept] OR dabigatran [ti] OR rivaroxaban [Supplementary Concept] OR rivaroxaban [ti] OR edoxaban [supplementary concept] OR edoxaban [ti]) AND (meta-anal* [tiab] OR meta-analysis [pt] OR systematic review [tiab] OR systematic [sb]) AND (hasabstract [text] AND (“2008/01/01” [PDat]: “3000/12/31” [PDat]) AND English [lang]).

Deze leverde een Cochrane-review naar RCT’s op met zoekdatum januari 2015 [Robertson 2015]. Daarnaast werd een prospectief cohortonderzoek gevonden [Ageno 2016].

De selectiecriteria van de Cochrane-review van Robertson et al. staan in [tabel 6]. Er zijn 11 RCT’s (n = 27.945) ingesloten. De analyses zijn apart gedaan voor directe trombineremmers (dabigatran, ximelagatran) en factor Xa remmers (rivaroxaban, apixaban, edoxaban).

Drie RCT’s (n = 7596) betreffen directe trombineremmers: een vergelijkt ximelagatran met LMWH en warfarine, twee dabigatran met warfarine. De gemiddelde leeftijd was ongeveer 55 jaar (range 18-97 jaar) en het percentage mannen varieerde tussen 53 en 61% (gemiddeld 57%). De exclusie van patiënten met een hoog bloedingsrisico, leveraandoeningen en een creatinineklaring < 20-30 ml/min suggereert dat dit een groep betrof met een gemiddeld enigszins verlaagd bloedingsrisico.

Acht RCT’s (n = 20.349) vergelijken factor Xa-remmers (viermaal rivaroxaban, tweemaal apixaban en tweemaal edoxaban) met enoxaparine gevolgd door een cumarinederivaat (meestal warfarine). De gemiddelde leeftijd van de geїncludeerde patiënten is vergelijkbaar met die in de onderzoeken met de directe trombineremmers.

In het cohortonderzoek werden 5142 patiënten uit 21 landen geïncludeerd. Inclusiecriteria waren leeftijd minimaal 18 jaar, objectief bevestigde diagnose van diepe veneuze trombose (met of zonder longembolie), indicatie voor antistolling gedurende minimaal 3 maanden. De behandeling werd door de arts bepaald. Patiënten die rivaroxaban kregen (direct of na maximaal 48 uur behandeld te zijn met heparine of fondaparinux), werden ingesloten in het rivaroxaban-cohort. Patiënten die voor rivaroxaban waren ingepland, maar die 2-14 dagen heparine of fondaparinux met of zonder cumarinederivaat (gedurende 1-14 dagen) kregen voordat werd overgeschakeld naar rivaroxaban, werden aangemerkt als ‘early switchers’ en werden niet in de primaire analyses meegenomen (maar wel in sensitiviteitsanalyses). De overige patiënten werden in de standaardgroep ingesloten. Dit waren patiënten die initiële behandeling kregen met ongefractioneerde heparine, LMWH of fondaparinux, meestal overlappend met en gevolgd door een cumarinederivaat gedurende ten minste drie maanden. Patiënten die na meer dan 14 dagen switchten, werden in de originele behandelingsgroep geanalyseerd. De observatieperiode eindigde 12 maanden na inclusie van de laatste patiënt, dus voor elke patiënt was de follow-up minimaal 1 jaar. Patiënten in de rivaroxabangroep waren jonger (gemiddeld 59 versus 66 jaar), hadden een betere nierfunctie (p < 0,0001, geen gemiddelde gegeven maar alleen percentages categorieën), minder vaak een diepe veneuze trombose in combinatie met een longembolie (8% versus 12%) en minder vaak kanker (6% versus 19%) dan degenen in de standaardgroep. De gemiddelde time in therapeutic range in de groep die een cumarinederivaat gebruikte was 56,2%. Het onderzoek werd gefinancierd door Bayer en Janssen (DOAC-fabrikanten), die ook de dataverzameling verzorgden.

De kwaliteit van het bewijs uit de RCT’s varieerde van matig tot laag voor de verschillende uitkomstmaten. Er werd in alle gevallen afgewaardeerd met één niveau vanwege indirect bewijs, omdat de deelnemers aan de RCT’s geen representatieve afspiegeling vormden van de eerstelijnspopulatie met diepe veneuze trombose. Daarnaast is in enkele gevallen afgewaardeerd voor onnauwkeurigheid. Daarbij is een non-inferioriteitsmarge van 10% gehanteerd. Dit betekent dat werd afgewaardeerd als het 95%-BI van het RR van een DOAC vergeleken met LMWH/cumarinederivaten de waarde 1,10 overschreed, omdat in dat geval inferioriteit niet kan worden uitgesloten.

Zie [tabel 7] voor de resultaten. Uit de RCT’s blijkt dat factor Xa-remmers niet inferieur zijn aan LMWH/cumarinederivaten wat betreft het optreden van recidief veneuze trombo-embolie; wat betreft de uitkomstmaat ‘sterfte aan alle oorzaken’ kan inferioriteit niet worden uitgesloten. Voor directe trombineremmers geldt dat voor beide uitkomstmaten inferioriteit niet kan worden uitgesloten. Gegevens uit het XALIA-cohortonderzoek zijn hier in grote mate mee in overeenstemming.

Zie tabel 8 voor de resultaten. Wat betreft het optreden van ernstige bloedingen lijken DOAC’s niet inferieur te zijn aan LMWH/cumarinederivaten. Er is geen onderscheid gemaakt tussen verschillende soorten bloedingen. De gegevens uit het cohortonderzoek zijn hiermee in overeenstemming, maar zijn minder nauwkeurig.