Cafeïne, een booster voor de effectiviteit van pijnstillers

Pijnstillers met cafeïne zijn vrij verkrijgbaar bij apotheek en drogist, en worden veel gebruikt door patiënten. Cafeïne is een A1- en A2-adenosinereceptorantagonist, waarvan nog onduidelijk is hoe deze de effectiviteit van andere pijnstillers versterkt. Waarschijnlijk spelen een blokkade van perifere nociceptieve adenosinereceptoren en activatie van de centrale pijnonderdrukkende systemen een rol. Wij vroegen ons af of het ontbreken van een advies over cafeïne in de NHG-Standaard Pijn was gebaseerd op de afwezigheid van bewijs of op het bewijs van afwezigheid van effect. We formuleerden daarom de volgende PICO: ‘Geeft toevoeging van cafeïne aan gangbare pijnstilling (I) meer pijnreductie (O) bij volwassenen met acute pijn (P) dan alleen gangbare pijnstilling (C)?’

Zoekstrategie en resultaten

Op 7 maart 2020 vonden we in PubMed 204 artikelen met de volgende zoekopdracht: “pain”[MeSH] AND “analgesics”-[MeSH] AND (“caffeine”[MeSH] OR “coffeine”[MeSH]). Na het toepassen van de filters ‘10 years’, ‘Randomized Controlled Trial’ en ‘Systematic Reviews’ bleven 12 artikelen over. We selecteerden een cochranereview en 2 losse RCT’s op basis van titel en abstract.123

De cochranereview betrof de gegevens van 4262 deelnemers uit 14 verschillende onderzoeken.1 Ze kregen een behandeling met een enkele dosis pijnstilling met of zonder cafeïne. De auteurs definieerden effectieve pijnstilling als een afname met ten minste 50% van het maximum, gedurende 4 tot 6 uur. Hiervoor poolden ze de gegevens over verschillende pijnschalen uit alle onderzoeken.

Voor alle aandoeningen en pijnstillers tezamen was er bij 48% van de deelnemers met cafeïne en bij 41% zonder cafeïne sprake van effectieve pijnstilling (relatief risico (RR) 1,2; 95%-betrouwbaarheidsinterval (BI) 1,1 tot 1,3; number needed to treat (NNT) 14 (95%-BI 9,9 tot 24)). Voor postoperatieve of postpartumpijn was dit 60% versus 51% (19 vergelijkingen; n = 2239); voor hoofdpijn 33% versus 25% (5 onderzoeken; n = 1503), voor dysmenorroe 43% versus 39% (1 onderzoek; n = 620).

Het effect van toevoeging van cafeïne aan paracetamol was kleiner (62% versus 54%; NNT 14; 15 vergelijkingen; n = 2186) dan bij ibuprofen (46% versus 32%; NNT 7,2; 6 vergelijkingen; n = 707) of diclofenac (41% versus 27%; 1 onderzoek; n = 91). Toevoeging aan aspirine gaf geen verbetering. Lage doseringen (< 100 mg) waren niet significant effectiever, wat wel gold voor doseringen van 100 mg of hoger, met een NNT van ongeveer 10. De auteurs concluderen op basis van bewijs van hoge kwaliteit dat cafeïne bij 5-10% van de patiënten een extra pijnreductie biedt, met een NNT van ongeveer 15.

In een dubbelblinde, placebogecontroleerde RCT onderzochten Suh et al. de verschillen in pijnreductie tussen eenmalige toevoeging van 200 mg cafeïne of een placebo aan opioïden, op 2 verschillende dagen bij 41 ziekenhuispatiënten met een gevorderde maligniteit.2 Pijn, gemeten met een numerical rating scale (NRS) van 0 tot 10, was na de tweede trialdag significant lager in de cafeïnegroep dan in de placebogroep. De gemiddelde pijnreductie in NRS-scores in de cafeïnegroep was 0,83 (95%-BI 0,60 tot 1,07) versus 0,35 (95%-BI 0,17 tot 0,53) in de placebogroep. Dit verschil is niet klinisch relevant (< 2 punten).4

In een driedubbelblinde RCT vergeleken Samieirad et al. de verschillen in pijnreductie tussen toevoeging van 20 mg cafeïne of 20 mg codeïne aan 300 mg paracetamol bij 80 patiënten die kaakchirurgie ondergingen.3 De gemiddelde pijn gemeten met een visueel analoge schaal (VAS)-score was 3 tot 12 uur na de operatie significant lager in de codeïnegroep (VAS 3-4) dan in de cafeïnegroep (VAS 5-6). Codeïne heeft echter meer bijwerkingen. Een minimale klinisch relevante verandering is ≥ 2,6 punten, dus vanaf 24 uur tot 1 week postoperatief verschilden de gemiddelde pijnstillende effecten van cafeïne (VAS 0-3) niet klinisch relevant van die van codeïne (VAS 0-2).5

Cafeïne stap 3 in pijnladder

Geen van de onderzoeken is in de eerste lijn uitgevoerd en 1 onderzoek includeerde patiënten met gevorderde maligniteiten.2 De gegevens in alle onderzoeken liepen zo sterk uiteen dat de verschillen in interventies en onderzoekspopulaties een adequate vergelijking mogelijk belemmeren.1 De 2 losse RCT’s hadden beide een kleine onderzoekspopulatie.23

In de huisartsenpraktijk komen waarschijnlijk meer patiënten met relatief milde pijnklachten voor, bij wie mogelijk minder winst valt te behalen dan in de tweede lijn. Toch kunnen de resultaten waarschijnlijk goed geëxtrapoleerd worden naar de eerste lijn, want acute en postoperatieve pijn komen ook daar voor.

De kwaliteit van bewijs van de uitkomsten is hoog (volgens de GRADE-systematiek). De resultaten tonen aan dat toevoeging van cafeïne aan gangbare pijnstilling in een dosering van 100 mg of hoger, bij 5-10% van de patiënten met acute en postoperatieve pijn een meerwaarde heeft bij het bereiken van een goed niveau van pijnstilling.1 Hoewel het een kleine groep betreft, is deze uitkomst wel relevant, omdat hiermee de inzet van andere pijnstillers, waaronder opioïden, mogelijk beperkt kan worden.

Gezien de resultaten valt te overwegen om een standpunt over cafeïne in de NHG-Standaard Pijn op te nemen. Dat kan adequatere pijnstilling bij patiënten met acute en postoperatieve pijn bevorderen. Cafeïne zou stap 3 in de pijnladder kunnen worden, na paracetamol (stap 1) en NSAID’s (stap 2), en vóór opioïden, aangezien het effect van toevoeging van cafeïne aan een NSAID (ibuprofen, diclofenac) groter is dan toevoeging aan paracetamol, en de combinatie met opioïden in de volgende stap ook nog extra pijnreductie kan opleveren.