De haalbaarheid van N=1-onderzoek

Inleiding

Is het voor een huisarts eenvoudig om een N=1-onderzoek op te zetten? In het kader van een wetenschappelijk stage besloten wij na te gaan hoe haalbaar dit type onderzoek in de huisartspraktijk is. Daarnaast wilden wij bekijken of een N=1-onderzoek ook zou kunnen leiden tot het stoppen met de medicatie als zou blijken dat het gebruik daarvan geen nut heeft. Omdat dit laatste onvoldoende onderzocht zou worden bij slechts één onderzoek hebben wij besloten een aantal N=1-onderzoeken op te zetten bij patiënten met een specifieke aandoening die daarvoor een – door ons als overbodig beschouwd – medicament gebruikten. Aan de hand van een casus willen wij verslag doen van onze bevindingen.

N=1-onderzoek

Mevrouw Gilissen, 76 jaar, komt bij haar huisarts op het spreekuur. Hij kent haar als een vitale dame die zelden op zijn spreekuur komt. Dit keer komt ze in verband met een drie weken aanhoudende verkoudheid en nu ook koorts die blijkt te berusten op een bronchitis. Terwijl de arts een recept uitschrijft voor een antibioticakuur, vraagt ze tevens een receptje voor hydrokinine in verband met haar rusteloze benen. De huisarts twijfelt al jaren aan het nut van dit medicijn en legt zijn twijfels aan haar voor. Zij zegt niet zonder het middel te kunnen. De huisarts belooft haar dat hij de literatuur er eens op zal naslaan. Al snel komt hij erachter dat er zeer weinig bekend is over het gebruik van hydrokinine bij het ‘restless legs’-syndroom. 1 Bovendien blijkt het voor deze indicatie alleen in Nederland voorgeschreven te worden. 2 Hij herinnert zich een aantal artikelen over N=1-onderzoek in Huisarts en Wetenschap. 345 Destijds was zijn interesse gewekt. Dit lijkt een aardige gelegenheid om zelf een N=1-onderzoek op te zetten.

Het N=1 onderzoek is een gerandomiseerde, geblindeerde en meestal placebogecontroleerde trial die, zoals de naam al suggereert, maar bij één patiënt wordt uitgevoerd. Door de patiënt gedurende een aantal weken afwisselend het te onderzoeken werkzame middel en een controlemedicament te geven, kan worden vastgesteld of een bepaalde behandeling effectief is. De patiënt is zo als het ware de eigen controle. 6 Het N=1-onderzoek is opgebouwd uit onderzoeksblokken van een aantal weken: in de helft van de tijd wordt het geneesmiddel gegeven, in de andere helft de controlemedicatie. Er zijn zoveel onderzoeksblokken als nodig is om tot een duidelijk antwoord op de vraagstelling te komen. De volgorde waarin de medicijnen binnen een onderzoeksblok gegeven worden, wordt bepaald door randomisatie. Dit houdt in dat de volgorde van de verschillende blokken bepaald wordt op basis van toeval, bijvoorbeeld door middel van een muntje opgooien of een lootje trekken, maar liever nog met een randomisatietabel of met behulp van een computerprogramma. Om de blindering van de arts te behouden moet de randomisatie gebeuren door een onafhankelijk persoon, bijvoorbeeld de apotheker. De patiënt houdt gedurende het onderzoek de ernst van de klachten bij met behulp van een bij voorkeur eenvoudige vragenlijst. 7 Hoewel het mogelijk is om met een N=1-onderzoek een medische interventie bij de individuele patiënt om een valide manier te evalueren, is de toepasbaarheid van dit type onderzoek relatief beperkt. Zowel de aandoening als de interventie (meestal een geneesmiddel) moet aan een groot aantal voorwaarden voldoen. 4,7 Zo moet het een niet acute aandoening betreffen, waarvan het verloop stabiel is en er geen exacerbaties te verwachten zijn in de interventieperiode. Het effect van de interventie moet snel merkbaar zijn maar ook weer snel verdwijnen wanneer ermee gestopt wordt. Er mogen geen duidelijke neveneffecten merkbaar zijn en de interventie moet natuurlijk zonder gevaar gestopt kunnen worden.

Problemen

De huisarts verricht verder leeswerk over het ‘restless legs’-syndroom (RLS) en hydrokinine. Het lijkt erop dat aan de voorwaarden van een N=1-onderzoek wordt voldaan. Hij neemt telefonisch contact op met mevrouw Gilissen. Zij geeft haar goedkeuring voor een N=1-onderzoek om de werkzaamheid van hydrokinine bij haar te onderzoeken.

Werving en selectie

Een N=1-onderzoek vergt relatief veel tijd en moeite van de patiënt. Niet altijd blijken mensen hiertoe bereid. Wij hebben in zeven huisartspraktijken gezocht naar RLS-patiënten die hydrokinine gebruikten en mee wilden doen met het onderzoek. Hoewel veertien mensen voldeden aan de in- en exclusiecriteria waren er, na telefonisch contact met de eigen huisarts en schriftelijke informatie over het onderzoek, slechts vijf bereid mee te doen. Uiteindelijk zijn maar twee mensen ook werkelijk met het onderzoek begonnen ( tabel).

Placebo

Voor een betrouwbare uitslag van een N=l-onderzoek is essentieel dat gebruik wordt gemaakt van een placebo die identiek is aan het onderzochte geneesmiddel. 7 In de praktijk is dit niet eenvoudig. De kleur, de verpakkingvorm en de smaak kunnen daarbij een probleem opleveren. In ons geval was de smaak een probleem: hydrokinine is een zeer bittere stof en het bleek voor de apotheker niet mogelijk om een bittere placebo te maken. Bovendien kon hij ook geen placebo in drageevorm maken, wat de gangbare verpakkingsvorm van hydrokinine is. Ook de producent kon dergelijke placebo's niet leveren. Uiteindelijk is gekozen voor capsules waarin zowel de placebo als de hydrokinine werden verpakt. Daarbij werd gekozen voor de kleinst mogelijke capsules: hoe kleiner, des te geringer de kans op openbreken, met als gevolg dat door de smaak de blindering verloren zou gaan. Verder werden de patiënten geïnstrueerd de capsules met veel water in te nemen en er niet op te kauwen.

Financiering

Hoewel het N=1-onderzoek een relatief beperkte omvang heeft, zijn er toch kosten mee gemoeid. Hierbij moet onder andere worden gedacht aan de productiekosten van een placebo. In ons geval was dat ongeveer NLG 100 per patiënt. In de praktijk zal de arts, de patiënt of de apotheker voor deze kosten moeten opdraaien.

Vragenlijst

Ten slotte is er een vragenlijst nodig waarop de patiënt kan aangeven hoe erg de klachten op dat moment zijn. Dat kan een symptoomscorelijst zijn, met bijvoorbeeld een zevenpuntsschaal. Men kan hiervoor uit bestaande lijsten kiezen of een eigen lijst opstellen in overleg met de patiënt. Dergelijke vragenlijsten moeten regelmatig en nauwkeurig worden ingevuld. Er wordt wel gezegd dat een klachtenscoringslijst als valide beschouwd kan worden als een patiënt tijdens het onderzoek elke score minstens twee keer heeft gebruikt om de mate van de klachten aan te geven. 7 Meestal wordt geen gebruik gemaakt van een meer objectieve effectmeting, zoals een laboratoriumtest. Deze is lang niet altijd voor handen en is veel onpraktischer voor de patiënt. Bovendien is er vaak weinig relatie tussen een ‘laboratoriumtest’ en de klachten van de patiënt.

Interpretatie

De huisarts heeft de apotheker bereid gevonden de placebocapsules te maken. Hij verzorgt tevens de randomisatie. Met mevrouw Gilissen zijn bij het starten van de trial verschillende afspraken gemaakt. Elke twee weken komt zij in de praktijk om nieuwe medicijnen te halen en levert ze de vragenformulieren in. Eventuele problemen zal ze melden. Na tien weken zegt mevrouw Gilissen dat ze met het onderzoek wil stoppen. Ze blijkt het er goed vanaf gebracht te hebben: alle pillen zijn ingenomen, de vragenlijsten zijn nauwkeurig ingevuld en de blindering blijkt behouden te zijn. Wanneer de huisarts de gegevens uit de vragenlijsten heeft geanalyseerd, blijkt dat de hydrokinine voor de behandeling van de RLS-klachten van mevrouw Gilissen niet werkzamer is dan het placebo.

De laatste stap is de interpretatie van de resultaten. De gegevens van de vragenlijsten moeten op de juiste wijze worden geanalyseerd om tot een valide uitspraak te komen over de werkzaamheid van het onderzochte middel. Een hulpmiddel hiervoor is het relatief eenvoudige analyseprogramma Epi-stat. Dit programma is gratis van het internet te halen. 8 Enige kennis van de elementaire statistiek blijft echter onmisbaar. Hiervoor kan bijvoorbeeld gebruik gemaakt worden van de twee zeer toegankelijke artikelen van Greenhalgh, waarin de basisprincipes van de medische statistiek duidelijk en praktisch wordt uitgelegd. 9,10

Epicrise

De huisarts nodig mevrouw Gillissen weer uit op het spreekuur, bespreekt de bevindingen en stelt haar voor om te stoppen met de hydrokinine. Ze is echter niet te vermurwen, ze heeft altijd baat gehad bij hydrokinine en wil dit middel dus blijven gebruiken, ondanks de uitkomst van het onderzoek. Verslagen schrijft de huisarts weer een receptje uit…

Is nu alle moeite voor niets geweest? Moeten we nu concluderen dat het N=1-onderzoek een niet haalbaar onderzoeksdesign is voor de huisarts? Eerlijk gezegd kost een dergelijke conclusie ons enige moeite. Hoewel onze twee patiënten na afloop onveranderd hydrokinine bleven gebruiken, terwijl in beide gevallen was aangetoond dat de patiënt geen baat bij het gebruik had, was het onderzoek erg interessant en leerzaam voor alle betrokken partijen. Onze N=1-onderzoeken zijn bovendien gedaan zonder dat er een actuele hulpvraag was van de patiënt. Het is algemeen bekend dat het zeer lastig is patiënten te laten stoppen met geneesmiddelen die zij al jarenlang gebruiken. Het zou dus niet juist zijn om het N=1-onderzoek hierop te beoordelen. Maar zelfs als we moeten concluderen dat een N=1-onderzoek niet geschikt is als hulpmiddel om patiënten te laten stoppen met geneesmiddelen, dan blijven er nog verscheidene andere doeleinden over waarbij een N=1-onderzoek van nut kan zijn. Hierbij moet gedacht worden aan het instellen van een nieuw therapie of het bepalen van een optimale therapie. 3

Al met al blijft het opzetten en uitvoeren van een N=1-onderzoek een hele klus. Dit zou wat eenvoudiger gemaakt kunnen worden door het oprichten van een speciale N=1-service. 5 In Canada bestaat zo'n service al enige tijd. 11 Naast advies kan een dergelijke service N=1-kant-en-klare pakketten aan de huisarts leveren, zodat veel praktische problemen (placebo, vragenlijsten en analyse van de gegevens) ondervangen kunnen worden. Met een N=1-service zou een N=1-onderzoek zo toch nog een haalbaar, nuttig en leerzaam ‘uitstapje’ kunnen worden voor de huisarts. 12 Bovendien zou het een belangrijke bijdrage kunnen leveren aan de op maat gesneden evidence-based medicine in de huisartspraktijk. 13

Dankbetuiging

Met dank aan Hagro Amstel-4, de huisartspraktijk Molenwijk voor het recruteren van patiënten, apotheek Bankras voor het vervaardigen van de capsules en het NHG-fonds ‘Alledaagse ziekten’ voor de financiële bijdrage.