De werkzaamheid van fluticason bij hoesten: een gerandomiseerde dubbelblinde placebogecontroleerde trial

Inleiding

Hoesten is een van de symptomen bij aandoeningen van de lagere luchtwegen (LLW-symptomen); de andere symptomen zijn: sputumproductie, piepen op de borst, kortademigheid en vastzitten op de borst1 Wij gingen ervan uit dat inhalatiesteroïden persisterende hoestklachten bij patiënten zonder astma verminderen omdat de oorzaak van het hoesten bij patiënten met en zonder astma een grote gelijkenis vertoont.23 Hoesten en andere LLW-symptomen na een infectie met een rhinovirus komen namelijk zowel voor bij patiënten met als zonder astma.1 Bovendien kunnen niet alleen astmapatiënten, maar ook niet-atopische personen zonder astma inflammatie van de luchtwegen ontwikkelen na een virale infectie van de bovenste luchtwegen.3 Bij astmapatiënten is het effect van de ontstekingsremmer fluticasonpropionaat (FP) op hoesten en andere luchtwegsymptomen binnen 2 weken goed waarneembaar.4 Maar roken gaat dit kortetermijneffect van inhalatiecorticosteroïden tegen.5 Bij rokers met COPD en met een FEV₁ van ongeveer 60% van de voorspelde waarde, leidde een viermaal daagse kuur van 1,600 µg budesonide gedurende 6 weken niet tot verbetering van de symptomen, de longfunctie of de bronchiale hyperreactiviteit.6 De incidentie van acuut hoesten, gedefinieerd als hoest die korter bestaat dan 3 weken,7 was 54 per 1000.8 Ons doel was de kortetermijneffecten van FP per inhalatie (tweemaal daags 500 µg) bij persisterend hoesten, bij overigens gezonde volwassenen, te vergelijken met placebo. Primaire uitkomstmaat was de afname in dagelijkse hoestscore gedurende de tweeweekse behandelperiode. Secundaire uitkomstmaten waren: het eigen oordeel van de patiënt over de effectiviteit van de behandeling, de behoefte aan voortzetting van behandeling na het onderzoek, ziekteverzuim, wakker worden ’s nachts, overige symptomen van de lagere luchtwegen, longfunctie en bijwerkingen. Om het werkingsmechanisme op te helderen wilden wij de invloed bepalen van roken, bronchiale hyperreactiviteit, allergie en FEV₁ op de werkzaamheid van FP.

Methoden

Patiënten

Het onderzoek vond plaats onder de 10.262 patiënten van 18 tot 65 jaar die waren ingeschreven in de 6 praktijken van de huisartsengroep Brielle (tabel 1). Inclusiecriteria waren: hoestklachten gedurende minimaal 2 weken en verklaring van informed consent. De patiënten scoorden het hoesten en de andere luchtwegsymptomen over de voorafgaande dag en nacht – de baselinescore – op een schaal van 1 tot 3 (score 0=afwezig, 1=licht, 2=matig, 3=ernstig).91011 We sloten alleen patiënten in met een hoestscore =1 over de nacht en een gecombineerde dag+nachtscore =3. Exclusiecriteria waren: astma in de voorgeschiedenis; zelfgerapporteerd piepen op de borst en prescriptiegegevens die zouden kunnen wijzen op astma-achtige symptomen of wisselende longfunctie in het voorafgaande jaar;12 het gebruik van medicatie met mogelijk effect op hoesten; FEV₁

Metingen

Van de patiënten die voor het onderzoek verwezen waren door de deelnemende huisartsen legde de onderzoeker (BPP) de medische voorgeschiedenis, de huidige medicatie en de bevindingen bij lichamelijk onderzoek vast. Op dezelfde dag werd de longfunctie gemeten (FEV₁, FVC en PD20: de dosering histamine waarbij een daling van 20% van de FEV₁ optreedt) en bloed afgenomen.1314 De bronchiale hyperreactiviteit beschouwden we als positief wanneer de dosis histamine waarbij de FEV₁ met 20% afneemt, minder is dan 2,0 mg. De geblindeerde onderzoeksmedicatie werd geleverd door GlaxoSmithKline conform een computergegeneerde randomisatielijst. Twee dosisaërosol puffs van 250-µg FP dan wel placebo werden geïnhaleerd via de Volumatic^® ’s morgens en ’s avonds gedurende 2 weken. Rescue-medicatie was niet toegestaan. We spraken met de patiënten af dagelijkse symptomen en klachten te registreren. De therapietrouw controleerden we aan de hand van het gewicht van de canisters na 2 weken en door de patiënt te vragen naar eventuele problemen met het innemen van de medicatie. Na de tweeweekse behandelperiode ging de onderzoeker tevens bij de patiënt na of de hoestproblemen sterk verbeterd, verbeterd, niet veranderd of toegenomen waren. De longfunctiemetingen (FEV₁, FVC en PD20) werden herhaald. Desgewenst werd de behandeling voortgezet met tweemaal daags 2 puffs 250 µg fluticasonpropionaat gedurende nogmaals twee weken.

Statistische analyse

Het primaire eindpunt was de gemiddelde dagelijkse hoestscore gedurende de tweede week van de behandeling. De dagelijkse score voor hoesten was de som van de hoestscore overdag en ’s nachts (minimaal 0, maximaal 6 punten). Om het effect van FP te beoordelen pasten we multifactoriële covariantieanalyse (ANCOVA) toe met de baseline hoestscore, roken (ja/nee), en bronchiale hyperreactiviteit (ja/nee) als covariaten. Subgroepanalyses waren gepland voor roken (ja en nee), bronchiale hyperreactiviteit (positief en negatief) en allergie (ja en nee). De intention-to-treatanalyse omvatte alle gerandomiseerde patiënten behalve de twee van wie geen follow-upgegevens beschikbaar waren. Voordat de code verbroken werd, stelde de onderzoeker alle patiënten vast die het protocol niet volledig juist hadden gevolgd. De secundaire eindpunten waren: het percentage patiënten bij wie de gemiddelde dagelijkse hoestscore gedurende de tweede week met meer dan 50% was afgenomen; het oordeel van de patiënt over het effect van de behandeling; de behoefte aan voortzetting van de medicatie na de tweeweekse onderzoeksperiode en het ziekteverzuim. Verdere exploratieve analyses werden verricht met betrekking tot de invloed van FP op de scores in de klachtenregistratie voor sputum, piepen en vastzitten op de borst, bronchiale hyperreactiviteit en FEV₁. Powerberekeningen hadden uitgewezen dat 120 patiënten nodig waren, maar in verband met mogelijke uitvallers was besloten 135 deelnemers in te sluiten.

De rol van de sponsor

De sponsor van het onderzoek, GlaxoSmithKline, hield toezicht op de gegevensverzameling en zette de gegevens om in een elektronische databank. De sponsor had noch een rol bij de analyse en interpretatie van de gegevens, noch bij het schrijven of ter publicatie aanbieden van het onderzoeksverslag.

Resultaten

Baselinekenmerken

De rekruteringsperiode duurde van 21 februari 2000 tot 21 juni 2001 (figuur 1). Van de 418 patiënten die meer dan 2 weken hoestten, werden er 133 niet gerekruteerd omdat zij ’s nachts geen klachten hadden of klachten die met antibiotica behandeld moesten worden. Het merendeel van de weigeraars (74 van de 418) waren patiënten die bezwaar hadden tegen eventuele behandeling met een niet-werkzaam middel, het placebo. De baselinegegevens staan in tabel 1.

Primaire analyse

Intention-to-treatanalyse

In de FP-groep daalde de gemiddelde hoestscore van 3,8 bij de baselinemeting naar 1,4 ± 0,2 SEM gedurende de tweede week van de behandeling, en in de placebogroep respectievelijk van 3,8 naar 1,9 ± 0,1. Het verschil tussen de twee groepen was significant (p=0,012). Wanneer we rekening hielden met bronchiale hyperreactiviteit, roken en de baseline hoestscore, liet ANCOVA een gemiddelde dagelijkse hoestscore in de tweede week van de behandeling zien die 0,5 punt (95%-BI 0,1-0,9) lager was in de FP-groep dan in de placebogroep. Uit nadere analyse bleek het verschil tussen FP en placebo significant af te hangen van roken (effectmodificatie: p=0,015); bronchiale hyperreactiviteit en baseline hoestscore beïnvloedden het behandeleffect niet. Analyse van de niet-rokers (64% van de patiënten) liet zien dat bij deze groep de gemiddelde dagelijkse hoestscore in de tweede week 0,9 punt (95%-BI 0,4–1,3) lager was dan in de placebogroep. Dit behandeleffect was niet significant gecorreleerd aan de baseline hoestscore. Per dag bekeken was het verschil tussen beide onderzoeksgroepen significant vanaf dag 5 bij de niet-rokers (figuur 2). Bij de rokers was bij de patiënten die FP inhaleerden de gemiddelde hoestscore in de tweede week 0,1 punt hoger (95%-BI –0,6-0,9) dan bij rokers uit de controlegroep (figuur 2). Het effect van FP op de reductie in hoestscore werd verder niet significant beïnvloed door bronchiale hyperreactiviteit; dit gold zowel voor rokers als voor niet-rokers.

Per-protocolanalyse

In de per-protocolanalyse werden drie patiënten uitgesloten (figuur 1); één patiënt stopte deelname aan het onderzoek na vijf dagen om persoonlijke redenen, één andere patiënt gebruikte dextromethorfan ten tijde van het onderzoek, en een derde patiënt bleek te zijn gestart met een bèta-2-antagonist. Heranalyse van de gegevens liet gelijke resultaten zien als in de intention-to-treatanalyse. Op basis van het gewicht van de canisters, gemeten vóór en na de behandeling, kon worden aangenomen dat 58 van de 65 in de FP-groep meer dan 80% van de voorgeschreven dosering had gebruikt, tegenover 63 van de 68 in de placebogroep. Er bleek geen significante correlatie tussen de gemiddelde dagelijkse hoeveelheid geïnhaleerd fluticason en de afname in hoestscore.

Secundaire analyse

De proportie niet-rokers bij wie de gemiddelde hoestscore in de tweede week met meer dan 50% was afgenomen, bedroeg 23 op 43 (54%) in de placebogroep en 33 op 41 (81%) in de FP-groep (p=0,011). Het NNT – het aantal patiënten dat behandeld moet worden om bij één patiënt meer een hoestscorevermindering in de tweede week van ten minste 50% te verkrijgen – was 3,7. De door patiënten zelf gerapporteerde mate van verbetering was significant beter in de FP-groep dan in de placebogroep (p=0,001). Deze vergelijking apart voor rokers en niet-rokers leverde alleen een significant verschil op bij de niet-rokers (p=0,004). De klinische relevantie, gemeten aan de hand van de wens van de deelnemers om verder behandeld te worden na afloop van de trial, was als volgt: van de patiënten in de FP-groep wenste 43% (28/65) voortgezette medicamenteuze behandeling na de 2 weken onderzoeksmedicatie; bij de patiënten in de placebogroep was dit 63% (42/67) (p=0,036). Deze percentages bedroegen voor niet-rokers respectievelijk 39% en 68% (p=0,014) en 50% en 54% voor rokers. We vonden geen significante verschillen tussen placebo en FP in het effect op werkverzuim, ’s nachts wakker worden, symptomen van de onderste luchtwegen (behalve hoest en sputum), rhonchi, FEV₁ en PD20. De gemiddelde dagscore voor sputum ophoesten (0–3) in de tweede week van de behandeling was 0,3 punt lager bij patiënten met FP dan in de placebogroep (p

Bijwerkingen

Bij de aanvang van het onderzoek kwam heesheid in beide groepen even vaak voor (tabel). In de FP-groep was er één patiënt met orofaryngeale candidiasis, en twee patiënten vermeldden heesheid als bijwerking. In de placebogroep noemde één patiënt heesheid als bijwerking en één andere patiënt een zere keel. In beide groepen werden er geen ernstige bijwerkingen van de medicatie opgegeven.

Discussie

Door fluticasoninhalaties vermindert het hoesten in vergelijking met placebo vanaf dag 5 bij niet-rokende volwassenen zonder astma of COPD die de huisarts consulteren wegens hoesten met een duur langer dan 2 weken. Allergie, FEV₁ en bronchiale hyperreactiviteit bij de start van het onderzoek hadden geen invloed op de effectiviteit van FP. Er zijn geen bewezen effectieve middelen tegen hoesten.15 Het voordeel van antibiotica bij hoesten weegt niet op tegen het nadeel van de bijwerkingen.16 Bij volwassenen met acuut hoesten (tot 3 weken) van wie 50% tekenen van infectie hadden, bleken noch ‘infectie’ noch ‘antibioticaprescriptie’ gecorreleerd aan het beloop.8 De effectiviteit van centraal werkende stoffen zoals codeïne en dextromethorfan, hoewel veel voorgeschreven in Europa en Amerika, is nog niet aangetoond.16 Het effect van bèta-2-mimetica bij hoesten werd alleen waargenomen in kleine subgroepen van hoesters met kenmerken van luchtwegobstructie.101617

Methodologische problemen

Objectieve meetinstrumenten voor hoesten (bijvoorbeeld de capsaïcineprovocatietest18) zijn niet beschikbaar in de huisartsenpraktijk. Instrumenten om de kwaliteit van leven bij hoest te meten zijn nog in ontwikkeling.1920 Er is een extreem groot placebo-effect bij behandeling met antitussiva gedurende de eerste 2-5 dagen.21 Onze primaire uitkomstmaat, de dagelijkse hoestscore, is een subjectieve maat. Daar staat tegenover dat hoestscores gevalideerd zijn ten opzichte van geluidsopnamen met microfoon en digitale geluidsdrukmetingen wat betreft de frequentie en intensiteit van het hoesten.21 Bovendien vonden wij een goede correlatie tussen de dagelijkse hoestscore in de dagelijkse klachtenregistratie en het door de patiënt zelf beoordeelde effect van de tweeweekse behandelperiode. Een aantal patiënten met onverklaarde klachten van de lagere luchtwegen zou astma kunnen hebben.22 Maar onze onderzoeksresultaten laten zien dat wij astmapatiënten met succes hebben uitgesloten. Bronchiale hyperreactiviteit noch allergie voorspelden namelijk de verbetering in de hoestscores door FP. FP had ook geen effect op de bronchiale hyperreactiviteit bij onze hoestende patiënten, terwijl FP bij licht astma al binnen drie dagen de bronchiale hyperreactiviteit doet afnemen.23 Bovendien komen de waarden van de FEV₁ en de frequentie van allergie in onze patiëntengroep overeen met die in de bevolking.24 Persisterende hoest kwam in onze patiëntengroep ook net zo vaak voor als in andere eerstelijnsonderzoeken.825 En tot slot benadert de prevalentie van bronchiale hyperreactiviteit in onze patiëntengroep, twee weken na de start van het onderzoek, de prevalentie van bronchiale hyperreactiviteit in de Nederlandse bevolking.24

De klinische relevantie

Onze bevinding dat FP de sputumproductie bij hoestende niet-rokers tegengaat, suggereert een lokaal, snelwerkend, ontstekingsremmend werkingsmechanisme van FP bij persisterend hoesten. De hoogte van de dagelijkse hoestscore bij de baselinemeting vertoonde geen relatie met het behandeleffect. FP werkt dus zowel bij lichte, matige als ernstige hoest. Het ontbreken van een dosis-effectrelatie (niet beschreven in resultaten) wijst erop dat de tweemaal daagse dosering van 500 µg fluticason hoog genoeg was. Wellicht kan een lagere dosering FP voldoende zijn, zoals bij astma ook het geval is. Het gunstig effect van geïnhaleerd FP bij hoesten is bescheiden. Het aantal patiënten dat verdere behandeling na de tweeweekse behandelperiode wilde, was 28 van de 65 FP-gebruikers en 42 van de 67 placebogebruikers. We moeten wel bedenken dat persisterende hoest een klacht is die uiteindelijk vanzelf overgaat. Daarom moeten de kosten van medicatie zorgvuldig worden afgewogen tegen het ongemak voor de patiënt en het te verwachten effect van die medicatie. Wij concluderen dat fluticasonpropionaat persisterend hoesten tegengaat bij niet-rokers zonder astma. De uitkomst van de trial steunt de opvatting dat roken het effect van inhalatiecorticosteroïden verzwakt. Bevestiging van de uitkomst van ons onderzoek is gewenst. Verdere kosten-batenanalyse van fluticasonpropionaat bij niet-rokers die naar het spreekuur komen vanwege hinderlijke hoest is gewenst voordat deze behandeling in richtlijnen kan worden opgenomen.