Dipyridamol effectief na TIA of herseninfarct

Inleiding

Secundaire preventie na een transient ischaemic attack (TIA) of herseninfarct is belangrijk omdat zonder preventieve behandeling het risico op een vasculaire complicatie (recidief herseninfarct, acuut myocardinfarct of mortaliteit als gevolg van een vasculaire complicatie) 9% per jaar bedraagt.1 Voor medicamenteuze preventie zijn twee middelen beschikbaar: acetylsalicylzuur en dipyridamol. Acetylsalicylzuur remt het enzym cyclo-oxygenase in de trombocyt, wat de vorming van het prostaglandine tromboxaan A2 en de trombocytenaggregatie remt. Trombocytenaggregatieremmers, zoals acetylsalicylzuur, zijn bewezen effectief in de preventie van recidief cardiovasculaire complicaties bij patiënten die een herseninfarct of TIA hebben doorgemaakt. Een meta-analyse toonde aan dat acetylsalicylzuur zowel de kans op het doormaken van een recidief niet-dodelijk herseninfarct als die op een niet-dodelijk myocardinfarct met circa 22% vermindert. De relatieve reductie van de kans op sterfte is geringer en bedraagt ongeveer 10%. De absolute risicoreductie van cardiovasculaire morbiditeit of mortaliteit bedraagt in trialverband ruim 1% per jaar.2 Dipyridamol remt de trombocytenaggregatie door remming van fosfodiesterase, waardoor de hoeveelheid cyclisch-AMP, dat de aggregatie remt, toeneemt. Daarnaast remt het de heropname van adenosine in de erytrocyt. Enerzijds activeert adenosine vasculaire adenosinereceptoren die vasodilatatie bewerkstellingen. Anderzijds leidt stimulatie van adenosinereceptoren tot activatie van adenylaatcyclase, wat resulteert in een toename van cyclisch-AMP. Het gebruik van de trombocytenaggregatieremmer dipyridamol in de secundaire preventie na een cerebrovasculaire aandoening is controversieel. De in 1996 gepubliceerde European Stroke Prevention Study 2 (ESPS 2) toonde aan dat de gecombineerde behandeling met acetylsalicylzuur en dipyridamol 23% effectiever is in het voorkomen van een recidief herseninfarct dan monotherapie met acetylsalicylzuur.3 Dit resultaat is echter in strijd met eerder uitgevoerde, kleinere trials waarin men dezelfde behandelingen met elkaar vergeleek. In deze trials vond men geen bewijs voor een meerwaarde van behandeling met de combinatie acetylsalicylzuur en dipyridamol versus monotherapie met acetylsalicylzuur.4567 Op basis van deze onderzoeken, inclusief de ESPS 2, kon men in een meta-analyse niet aantonen dat de combinatiebehandeling meerwaarde had ten opzichte van monotherapie met acetylsalicylzuur in de secundaire preventie van een TIA of herseninfarct.2 Hierna heeft men de resultaten van een groot gerandomiseerd onderzoek gepubliceerd.8 Op grond hiervan adviseren verschillende richtlijnen, waaronder die van het Nederlands Huisartsen Genootschap en de American Heart Association/American Stroke Association, behandeling met dipyridamol in de secundaire preventie bij patiënten die een TIA of herseninfarct hebben doorgemaakt.910 Sindsdien krijgt de huisarts frequent te maken met patiënten die hoofdpijn krijgen na de start van een behandeling met dipyridamol en met patiënten die in het verleden een herseninfarct of TIA hebben doorgemaakt en geen dipyridamol gebruiken. Het is van belang dat de huisarts in deze situaties een goede afweging kan maken van de voor- en nadelen van deze behandeling. Met dit literatuuronderzoek willen we een overzicht geven van de trials en systematische reviews die zijn verschenen na de publicatie van de bovengenoemde meta-analyse. Aan de hand daarvan willen we de effectiviteit en veiligheid bepalen van de toevoeging van dipyridamol aan de secundair preventieve antitrombotische behandeling met acetylsalicylzuur bij patiënten die een TIA of herseninfarct zonder cardiale emboliebron hebben doorgemaakt. Daarnaast willen we het belang van een adequate secundaire preventie bij deze patiëntengroep, die vaak uiteindelijk weer onder controle van de huisarts komt, onder de aandacht brengen.

Methoden

Zoekstrategie

Twee onderzoekers zochten in Medline (1 januari 2003 tot juli 2010) aan de hand van de zoektermen ‘stroke OR cerebrovascular accident’ AND ‘dipyridamole or persantin’, ‘dipyridamole or persantin’ AND ‘stroke prevention’, ‘stroke OR cerebrovascular accident’ AND ‘dipyridamole or persantin’ AND ‘aspirin’. In de Cochrane Database of Systematic Reviews vonden we de meest recente review met de zoektermen ‘dipyridamole’, ‘stroke’ en ‘stroke prevention’. We includeerden gerandomiseerde trials en systematische reviews waarin de onderzoekers de combinatiebehandeling met acetylsalicylzuur en dipyridamol vergeleken met monotherapie met acetylsalicylzuur bij patiënten die een herseninfarct of TIA (niet ten gevolge van een cardiale emboliebron) hebben doorgemaakt en die een follow-up van ≥ 6 maanden kenden. De gevonden publicaties screenden we op titel en abstract. Van de geselecteerde artikelen namen we ook de literatuurlijsten door.

Eindpunten

Primaire eindpunten waren het percentage recidief herseninfarcten en de totale mortaliteit. Secundaire eindpunten waren bijwerkingen, het percentage bloedingen en het uitvalspercentage gedurende de follow-up.

Gegevensverzameling

Twee onderzoekers beoordeelden de gerandomiseerde trials en systematische reviews met behulp van de geëigende instrumenten. Van de geselecteerde trials gebruikten we de informatie over het aantal geïncludeerde patiënten en het aantal bereikte eindpunten. Van de reviews noteerden we de beschreven trials, de statistische analyse en de beschreven eindpunten.

Resultaten

Via Medline vonden we veertig publicaties vanaf 2003. Na screening van de artikelen resteerden één randomized clinical trial,8 twee meta-analyses,11,12 twee individual patient data meta-analyses,1314 één network meta-analyse15 en één secundaire analyse16 [tabel 1]. Deze laatste analyse is verricht met de gegevens van de ESPS 2- en ESPRIT-trial, en is gericht op de effectiviteit van dipyridamol bij patiënten met een invaliderend herseninfarct. Eén meta-analyse met gebruik van individual patient data is verricht voor publicatie van de resultaten van de ESPRIT-trial. De review en meta-analyses zijn allemaal redelijk tot goed van kwaliteit. De meta-analyses met gebruik van de individuele patiëntinformatie zijn van de hoogste kwaliteit.1314

Recidief herseninfarcten

In de ESPRIT-trial, een gerandomiseerd open-label-onderzoek, includeerde men 2763 patiënten binnen 6 maanden nadat zij een TIA, amaurosis fugax of niet-invaliderend herseninfarct (modified Rankin-score ≤ 3) hadden doorgemaakt. De gemiddelde follow-up bedroeg 3,5 jaar. De primaire samengestelde uitkomstmaat bestond uit vasculaire sterfte, niet-fataal herseninfarct, niet-fataal myocardinfarct of een ernstige bloeding. In het onderzoek behandelde men 1363 patiënten met tweemaal daags dipyridamol (200 mg) en acetylsalicylzuur (30-325 mg) en 1376 patiënten met alleen acetylsalicylzuur. De primaire uitkomst werd bereikt door 173 (13%) van de patiënten die met de combinatie van middelen waren behandeld en 216 (16%) van de patiënten die alleen met acetylsalicylzuur waren behandeld. Het relatieve risico volgens de intention-to-treatanalyse bedraagt 0,80 (95%-BI 0,66-0,98) in het voordeel van de combinatiebehandeling [tabel 1]. Dit leidt tot een absolute risicoreductie van 1% per jaar (95%-BI 0,1-1,8).8 Indien we alleen kijken naar het percentage recidief herseninfarcten kunnen we niet aantonen dat de combinatiebehandeling een significant toegevoegde waarde heeft ten opzichte van monotherapie met acetylsalicylzuur (hazardratio (HR) 0,84, 95%-BI 0,64-1,10; [tabel 1]).8 De drie meta-analyses die kijken naar het percentage recidief herseninfarcten concluderen allemaal dat de combinatiebehandeling met tweemaal daags dipyridamol 200 mg en acetylsalicylzuur in de secundaire preventie na een TIA of herseninfarct significant effectiever is in het voorkomen van een recidief herseninfarct dan monotherapie met acetylsalicylzuur. De hazardratio’s variëren tussen 0,77 en 0,78.121314 Er is een Cochrane-review verricht naar de effectiviteit en veiligheid van behandeling met dipyridamol in de secundaire preventie bij patiënten met een ischemische vasculaire aandoening. Deze toont aan dat behandeling met dipyridamol, eventueel in combinatie met een andere trombocytenaggregatieremmer, het risico op een vasculaire complicatie (exclusief mortaliteit) significant doet afnemen bij patiënten die een minor stroke of TIA hebben doorgemaakt, in vergelijking tot een behandeling met een andere trombocytenaggregatieremmer of geen behandeling. De hazardratio was 0,86 (95%-BI 0,79-0,93). Er is geen subgroepanalyse gedaan naar de effectiviteit van de combinatiebehandeling met acetylsalicylzuur en dipyridamol bij patiënten die een TIA of een herseninfarct hebben doorgemaakt.11

Totale mortaliteit

In de ESPRIT-trial overleden in totaal 93 (20,7%) patiënten die een behandeling kregen met acetylsalicylzuur en dipyridamol en 107 (23,8%) patiënten die acetylsalicylzuur gebruikten. Het relatieve risico volgens de intention-to-treatanalyse bedraagt 0,88 (95%-BI 0,67-1,17). Ook voor de mortaliteit als gevolg van vasculaire oorzaken vond men geen significant verschil [tabel 1].8 De meta-analyses tonen geen afname van de vasculaire mortaliteit bij combinatiebehandeling versus monotherapie met acetylsalicylzuur bij patiënten die een TIA of herseninfarct hebben doorgemaakt. Bij één meta-analyse en de netwerk meta-analyse noemen de onderzoekers alleen vasculaire mortaliteit als onderdeel van de samengestelde uitkomstmaat (respectievelijk HR 0,85 en HR 0,78).1215 Bij twee andere meta-analyses onder de onderzoekers geen significante reductie van de vasculaire mortaliteit aantonen [tabel 1].1314 De Cochrane-review laat zien dat behandeling met dipyridamol, eventueel in combinatie met een andere trombocytenaggregatieremmer het risico op vasculaire sterfte niet vermindert in vergelijking tot behandeling met een andere trombocytenaggregatieremmer of geen behandeling, bij patiënten die een TIA of herseninfarct hebben doorgemaakt: HR 0,97 (95%-BI 0,84-1,12). Hierbij heeft men geen subgroepanalyse gedaan naar patiënten die cerebrale ischemie hebben doorgemaakt.11

Secundaire uitkomstpunten

Uitvalspercentage

In de ESPRIT-trial stopten 470 (23%) patiënten met de combinatiebehandeling, voornamelijk als gevolg van bijwerkingen. Honderdvierentachtig (13%) patiënten die alleen acetylsalicylzuur kregen hielden op met de medicatie.8 In de enkele jaren eerder verschenen ESPS 2-trial stopten 479 (29%) patiënten gedurende de follow-upperiode van 2 jaar met de combinatiebehandeling, vooral als gevolg van hoofdpijn of gastro-intestinale bijwerkingen. Driehonderdzesenzestig (22,2%) patiënten die acetylsalicylzuur kregen staakten de behandeling.3 Slechts één meta-analyse benoemt het uitvalspercentage, dat significant hoger ligt bij combinatiebehandeling met dipyridamol en acetylsalicylzuur.13

Bijwerkingen

Zesentwintig procent van de patiënten (n = 123) die in de ESPRIT-trial stopten met de combinatiebehandeling noemde hoofdpijn als ten minste een van de redenen.8 In de ESPS 2-trial kwam hoofdpijn als bijwerking significant vaker voor bij patiënten die dipyridamol kregen. In combinatie met acetylsalicylzuur rapporteerden 630 van de 1650 (38,2%) patiënten hoofdpijn. In de groep die alleen dipyridamol kreeg meldden 615 van de 1654 (37,2%) patiënten hoofdpijn. Van de 1649 patiënten die een placebo ontvingen raporteerden er 534 (32,4%) hoofdpijn.3 Deze bijwerking is het gevolg van het vaatverwijdende effect van dipyridamol. Bij één onderzoek concludeert men dat behandeling met dipyridamol (met of zonder acetylsalicylzuur) significant vaker tot hoofdpijn leidt waardoor patiënten significant vaker met de behandeling stoppen.13 In de ESPS 2-trial heeft men ook gekeken naar het optreden van maag-darmklachten. Ook deze verschijnselen bleken significant vaker voor te komen bij behandeling met dipyridamol vergeleken met behandeling met alleen acetylsalicylzuur of placebo. In hetzelfde onderzoek bleek duizeligheid als bijwerking van dipyridamol niet significant vaker voor te komen. 3

Bloedingen

In de ESPRIT-trial vond men geen significant verschil in het percentage bloedingen (intra- of extracranieel, fataal of niet-fataal) bij combinatiebehandeling versus behandeling met acetylsalicylzuur alleen.8 In de ESPS 2-trial was het percentage bloedingen bij behandeling met acetylsalicylzuur en dipyridamol 8,7% en bij behandeling met acetylsalicylzuur 8,2%.3 Bij de Cochrane-review keek men naar het optreden van een major extracraniële bloeding. Het risico hierop bleek niet verhoogd bij behandeling met dipyridamol in vergelijking tot behandeling met een placebo. Behandeling met dipyridamol en acetylsalicylzuur versus acetylsalicylzuur alleen leidde ook niet tot een verhoogd risico (HR 1,08 (95%-BI 0,75-1,54)).11 Eén review concludeert dat het totale percentage bloedingen significant verhoogd is bij behandeling met acetylsalicylzuur, onafhankelijk van een eventuele combinatiebehandeling met dipyridamol.13

Subgroepanalyses

Ernst van het herseninfarct

De ESPRIT-trial is uitgevoerd bij patiënten die een TIA of minor stroke (gemodificeerde Rankin-score ≤ 3) hebben doorgemaakt. Bij een recente heranalyse van de patiëntgegevens van de ESPRIT- en ESPS 2-trials blijkt dat de combinatiebehandeling met dipyridamol en acetylsalicylzuur effectiever is dan monotherapie met acetylsalicylzuur bij de preventie van een recidief infarct of ander vasculair incident bij alle patiënten die een recent herseninfarct hebben doorgemaakt, onafhankelijk van de ernst hiervan (volgens de gemodificeerde Rankin-score) (HR 0,79 (95%-BI 0,69-0,91)).16 Men heeft verschillende subgroepanalyses verricht met betrekking tot de effectiviteit van dipyridamol bij verschillende subgroepen, onder andere leeftijd, geslacht, aanwezigheid van hypertensie, diabetes of ischemische hartziekte. De onderzoekers vonden in de verschillende analyses geen significante verschillen voor de samengestelde uitkomstmaat vasculaire mortaliteit, niet invaliderend herseninfarct en niet invaliderend myocardinfart.14

Beschouwing

Bij patiënten die een TIA of klein herseninfarct hebben doorgemaakt dat niet uit een cardiale emboliebron is ontstaan, lijkt de toevoeging van dipyridamol aan de secundair preventieve antitrombotische behandeling met acetylsalicylzuur effectiever in het verlagen van het risico op een recidief, dan behandeling met acetylsalicylzuur alleen. De trials en reviews gebruikten bij hun analyse vaak een samengesteld eindpunt, waaronder vasculaire sterfte. Dat leidt tot een significante afname van vasculaire complicaties bij toevoeging van dipyridamol aan de secundair preventieve antitrombotische behandeling. Als men echter alleen naar het recidief herseninfarct of de mortaliteit keek kon men geen significante reductie aantonen, wat mogelijk het gevolg is van een lage power. In de ESPRIT-trial berekende men voor de combinatiebehandeling versus monotherapie met acetylsalicylzuur een number needed to treat van 104 per jaar om één geval van sterfte als gevolg van een vasculaire oorzaak, een niet-fataal herseninfarct, een niet-fataal myocardinfarct of ernstige bloeding te voorkomen.8 In één meta-analyse vond men ter preventie van één relevante vasculaire complicatie een number needed to treat van 100 per jaar.14 Een literatuuronderzoek naar de kosteneffectiviteit van toevoeging van dipyridamol aan de behandeling in de secundaire preventie van cardiovasculaire events concludeert dat combinatiebehandeling gedurende vijf jaar kosteneffectief is.17 Er zijn slechts twee trials gepubliceerd waarbij men meer dan 1000 patiënten heeft geïncludeerd.3,8 De overige trials, die alle vóór 1987 zijn uitgevoerd, hebben maximaal 890 patiënten geïncludeerd.4567 Er zijn enkele kanttekeningen te maken bij de twee meest recente trials. Allereerst heeft men bij de ESPRIT-trial de behandeling niet geblindeerd – dat gold alleen voor de beoordelaars van de uitkomsten. Voorts is sprake van behandeling met een variabele dosering acetylsalicylzuur (30-325 mg/dag). Hoewel de verdeling van de dosering acetylsalicylzuur in beide groepen gelijk was, is de dosering 30 mg per dag in de preventie van andere cardiovasculaire aandoeningen nooit onderzocht en is niet gekeken of maximale doseringen acetylsalicylzuur/dipyridamol even effectief zijn als doseringen van acetylsalicylzuur 80 mg. Ten slotte kon men met de per protocol-analyse geen statistisch significant verschil aantonen ten aanzien van het samengestelde eindpunt. Dat was wel het geval wel met de intention-to-treatanalyse, wat dus waarschijnlijk een toevalsbevinding betreft. Ook bij de andere grote trial, de ESPS 2-trial, zijn enkele kanttekeningen te plaatsen. De patiënten die acetylsalicylzuur gebruikten kregen slechts 50 mg per dag. Verder bedroeg het uitvalspercentage 25%, wat vooral patiënten betreft die dipyridamol alleen of dipyridamol met acetylsalicylzuur kregen. Voorts was de compliance bij patiënten die acetylsalicylzuur kregen 84%, versus 97% bij patiënten die dipyridamol gebruikten, hetgeen opmerkelijk is gezien de bijwerking hoofdpijn bij dipyridamol. Ten slotte was de follow-up slechts 2 jaar.18 Vermeldenswaardig is dat de ESPS 2-trial mede is gefinancierd door Boehringer Ingelheim, de producent van Persantin® en Asasantin®. De auteurs van de ESPRIT-trial meldden pas na afronding en analyse van de resultaten van de trial dat ze van dezelfde producent ten behoeve van de financiering van post-hoc-analyses een subsidie hadden ontvangen. De auteurs verklaren dat de ESPRIT-trial onafhankelijk is uitgevoerd.19

Conclusie

Op grond van de trials met betrekking tot de effectiviteit en veiligheid van dipyridamol in de secundaire preventie bij patiënten die een TIA of herseninfarct zonder cardiale emboliebron hebben doorgemaakt, zijn er duidelijke aanwijzingen dat de combinatiebehandeling met dipyridamol met gereguleerde afgifte (tweemaal daags 200 mg) en acetylsalicylzuur in vergelijking tot monotherapie met acetylsalicylzuur effectiever is bij de preventie van een herseninfarct en andere vasculaire complicaties. Men vond geen significant verschil ten aanzien van het optreden van bloedingen. Hoofdpijn en gastro-intestinale bijwerkingen treden significant vaker op bij een behandeling met dipyridamol. Wij adviseren de combinatiebehandeling van acetylsalicylzuur en dipyridamol bij de secundaire preventie na een TIA of herseninfarct. Dipyridamol kan men het beste insluipend doseren om de kans op hoofdpijn te verminderen. We hebben ons advies gebaseerd op twee grote trials en slechts enkele kleinere onderzoeken. Ondanks methodologische beperkingen lijkt het effect van de combinatiebehandeling echter voldoende bevestigd. @@@