Een onschuldig calciumtabletje?

Jaarlijks lopen ongeveer 27.000 mensen in Nederland lyme-ziekte op na een tekenbeet. Zo’n 90% van de diagnoses betreft erythema migrans.1 De behandeling van eerste keus is doxycycline, dat de Borrelia-spirocheten vrijwel altijd doodt.234 De literatuur suggereert dat persisterende infecties zeldzaam zijn, maar een kuur doxycyline doet niet altijd alle klachten verdwijnen.4 Een deel van de patiënten houdt gegeneraliseerde klachten, zonder objectiveerbare symptomen van lymeziekte.45 Van dit zogeheten post-lymeziektesyndroom met soms milde, maar ook soms ernstige klachten is nog geen pathofysiologisch mechanisme bekend en een evidencebased behandeling ontbreekt. Bij de meeste patiënten zal de huisarts echter na het voorschrijven van doxycycline niets meer van de patiënt vernemen met betrekking tot lymeziekte. Wat is hier dan anders gegaan?

Erythema migrans is niet altijd geheel verdwenen na afronding van de antibioticumkuur. Een resterytheem duidt niet per se op een persisterende infectie – het kan zijn dat de huid nog niet volledig is hersteld – maar alertheid is geboden. Als het erytheem groter of feller wordt, of na een aantal weken onveranderd is, kan dit erop wijzen dat de infectie niet is verdwenen. In dat geval moet de huisarts de diagnose heroverwegen en zo nodig overleggen met de specialist.

Onoplosbare complexen

Doxycycline is een bacteriostatisch antibioticum uit de tetracyclinegroep, waartoe ook tetracycline, minocycline, tigecycline en demeclocycline behoren. De mate van absorptie van de genoemde middelen verschilt: de biologische beschikbaarheid van tetracycline is 75 tot 80%, die van doxycycline is nagenoeg 100%.67 Tetracyclines kunnen echter onoplosbare complexen vormen met divalente en trivalente ionen in het maag-darmkanaal, zoals calciumzouten, waardoor hun biologische beschikbaarheid afneemt. Een interactie met calcium is beschreven voor alle tetracyclines, het bewijs voor die interactie is het sterkst bij tetracycline zelf. Uit onderzoek blijkt dat gelijktijdige inname met een glas melk de blootstelling aan tetracycline doet dalen met gemiddeld 55% (uitersten 40 tot 65%).89101112

Doxycycline is lipofieler en lijkt minder sterk aan calcium te binden dan tetracycline, en gedraagt zich daarom gunstiger in een calciumrijke omgeving.12 In een onderzoek daalde de systemische blootstelling aan doxycycline met 20% bij gelijktijdige inname met een glas melk.13 Nu bevat een glas melk 180 mg calcium en dat is aanzienlijk minder dan een tablet calciumcarbonaat (500 of 1000 mg).

In vitro lijkt doxycycline een-op-een te binden aan calcium: bij gelijke hoeveelheden binden beide stoffen volledig.1415 Theoretisch is er bij de gebruikelijke doseringen calcium (1000 mg) en doxycycline (100 mg) dus een ruim calciumoverschot van 24,9 mmol tegenover 0,3 mmol. In dit theoretische scenario vormen alle doxycyclinemoleculen een complex met calcium, maar hoe stabiel deze complexen zijn in het maag-darmkanaal en of ze allemaal daadwerkelijk ongeabsorbeerd blijven, wordt uit de literatuur niet geheel duidelijk. Ook andere di- en trivalente ionen zoals magnesium, zink en ijzer vormen complexen met tetracyclines. Vooral ijzerionen zijn geduchte complexvormers: 1 ijzerion kan 2 of 3 doxycyclinemoleculen binden, dus zelfs een lage concentratie ijzer kan de biologische beschikbaarheid van doxycycline sterk doen afnemen.1112 De vrij verkrijgbare supplementen die de patiënte in onze casus gebruikte, kunnen in theorie dus hebben bijgedragen aan een verminderde werkzaamheid van de doxycycline, ook al is hun invloed in vivo moeilijk te bepalen.

Complicerende factoren

De meeste patiënten kunnen wel stoppen met de suppletie van mineralen (zoals calcium) zolang de antibioticumkuur duurt, maar dat is niet bij alle patiënten mogelijk of wenselijk. Zo had onze patiënte een gastric bypass (Roux-en-Y) die een deel van de maag en het duodenum passeerde. Door de bypass worden mineralen minder goed in het lichaam opgenomen, zodat suppletie is gewenst. Doxycycline wordt geabsorbeerd in het duodenum, dus ook daarvan was de opname mogelijk verminderd door de bypass.1617 In een geval als dit is het extra ongunstig de biologische beschikbaarheid van beide verder te laten afnemen door ze gelijktijdig in te nemen. Des te belangrijker is het algemene advies om tetracyclines ten minste 2 uur voor of 4 uur na de calciumtabletten in te nemen.18 Doxycycline heeft weliswaar een enterohepatische kringloop (het wordt met de gal opnieuw uitgescheiden in de darmen en daar nogmaals absorbeerd), maar bij deze intervallen lijkt de systemische blootstelling voldoende gewaarborgd.12

Praktische overwegingen

Onze casus illustreert dat zelfzorggeneesmiddelen en ook veel voorgeschreven ‘onschuldige’ calciumtabletjes onvermoede gevolgen kunnen hebben. Bij onze patiënte konden meerdere factoren een rol spelen (de supplementen, de gastric bypass en ook bijvoorbeeld therapietrouw), maar de interactie tussen doxycycline en calciumsuppletie was voor de behandelend artsen de meest prominente verdachte. De effecten van deze interactie zijn vooralsnog grotendeels theoretisch, maar het staken van een eventuele suppletie of het splitsen van de innametijden weegt naar ons idee op tegen het risico van therapiefalen.

Naar aanleiding van deze casus hebben we de beheerder van het medicatiebewakingssysteem gevraagd de interactie tussen doxycycline en calcium, en die tussen doxycycline en bariatrische chirurgie, weer te gaan bewaken. Een medicatiebewakingssysteem is echter alleen effectief als de informatie waarop het is gebaseerd volledig is, dus wanneer alle contra-indicaties én alle zelfzorgmedicatie correct zijn geregistreerd. Een laatste les uit deze casus is dat een vangnetadvies bij erythema migrans zinvol is: huisarts en patiënt moeten opletten dat het erytheem niet langdurig onveranderd blijft of zich uitbreidt.