Ervaringen met SGLT2-remmers

SGLT2-remmers (natrium-glucose-cotransporter 2-remmers) zijn in de laatste revisie van de NHG-Standaard Diabetes mellitus bij patiënten met diabetes mellitus type 2 (DM2) én een zeer hoog risico de eerste keus voor bloedglucoseverlagende geneesmiddelen. 1 Onder zeerhoogrisicopatiënten vallen patiënten met DM2 en een eerder doorgemaakte hart- en vaatziekte en/of chronische nierschade met een matig tot sterk verhoogd cardiovasculair risico en/of met hartfalen met een ejectiefractie van minder dan 40% (type HFrEF). SGLT2-remmers verlagen de kans op nieuwe hart- en vaatziekten en op terminaal nierfalen, en verminderen het aantal ziekenhuisopnamen door hartfalen (NNT 6–15 gedurende 5 jaar). 2

Ongeveer 30% van de patiënten met DM2 in de huisartsenpraktijk valt in de zeerhoogrisicogroep. 3 , 4 Deze patiënten komen in aanmerking voor een SGLT2-remmer als ze niet kwetsbaar zijn en een levensverwachting van meer dan 5 jaar hebben (zodat ze kunnen profiteren van de beschermende langetermijneffecten op hart en nieren). Huisartsen en praktijkondersteuners zullen naar verwachting dus vaker SGLT2-remmers gaan voorschrijven.

Tot de publicatie van de update van de NHG-Standaard Diabetes mellitus in 2021 was er weinig ervaring met SGLT2-remmers in de huisartsenpraktijk. We weten niet welk percentage patiënten van de zeerhoogrisicogroep in de huisartsenpraktijk in 2022 inmiddels een SGLT2-remmer voorgeschreven krijgt.

Stichting Langerhans, het onafhankelijke en niet-gesponsorde centrum voor diabeteskennis en onderwijs voor de eerste lijn, krijgt wekelijks tientallen vragen over diabetes van huisartsen en praktijkondersteuners. Opvallend was dat er na de wijziging van het medicamenteuze stappenplan in de NHG-Standaard veel meldingen en vragen kwamen over genitale schimmelinfecties na de start van SGLT2-remmers. Hoewel uit een grote netwerkanalyse blijkt dat deze bijwerking relatief vaak voorkomt (number needed to harm = 7), is niet bekend hoe vaak patiënten met diabetes hiermee te maken krijgen. 2 Ook is er op dit moment geen informatie beschikbaar over hoe vaak deze patiënten bijwerkingen ervaren, zoals normoglykemische ketoacidose, een nierfunctiedaling of een urineweginfectie.

Voor de dagelijkse diabeteszorg en implementatie van de NHG-Standaard is het belangrijk om te weten hoe vaak zorgverleners in de eerste lijn geconfronteerd worden met klachten van hun diabetespatiënten na de start van SGLT2-remmers. Daarom hebben we onderzocht welke bijwerkingen deze geneesmiddelen hebben.

Methode

In het actuele adresbestand van Stichting Langerhans staan 10.416 praktijkondersteuners en diabetesverpleegkundigen uit de eerste lijn die onderwijs over diabetes bij ons volgden en ingeschreven staan voor onze nieuwsbrief. Deze groep zorgverleners stuurden we begin 2022 een e-mail met een online vragenlijst over de eerste ervaringen met het voorschrijven van SGLT2-remmers en de mogelijke bijwerkingen hiervan.

De vragenlijst bevatte vragen over de praktijk (de praktijkgrootte, het aantal mensen met diabetes, de praktijklocatie) en over SGLT2-remmers (hoe vaak voorgeschreven, voor welke indicatie, welke soort SGLT2-remmer). We vroegen de praktijkondersteuners enkele patiëntengegevens van de SGLT2-remmergebruikers op te zoeken in het HIS: HbA1c voor de start van de SGLT2-remmer, BMI, leeftijd, geslacht, eGFR en diabetesduur). Ook vroegen we expliciet naar het optreden van genitale schimmelinfecties tijdens het gebruik van SGLT2-remmers. Daarnaast stelden we vragen over meldingen van de zeldzamere maar ernstigere bijwerkingen normo­glykemische ketoacidose, nierfunctiedaling > 20%, voetulcus, amputatie en urineweginfectie. Er was ruimte om andere niet specifiek in de vragenlijst genoemde klachten of bijwerkingen te rapporteren. De praktijkondersteuners hadden ruim een maand de tijd om de vragenlijst in te vullen, al dan niet samen met de huisarts. Met Excel rekenden we uit hoe vaak bijwerkingen voorkwamen en toetsten we of er een correlatie was tussen de verschillende variabelen.

Resultaten

In totaal stuurden 779 praktijkondersteuners/diabetesverpleegkundigen de vragenlijst voor de deadline terug (respons­percentage 7,5%). De respondenten werkten verdeeld over het hele land, zowel in stadspraktijken (41%), plattelands­praktijken (26%) als huisartsenpraktijken op het verstedelijkte platteland (33%). Van de respondenten schreven 16 (2,1%) geen SGLT2-remmers voor. De overige 763 (97,9%) deden dat wel. Dat varieerde van 1 tot meer dan 10 patiënten in een praktijk. Twintig procent (187) van de respondenten die een SGLT2-remmer voorschreven, vulde ook de gevraagde patiëntengegevens in. In totaal verzamelden zij gegevens van 830 patiënten met DM2 die SGLT2-remmers gebruiken. Van deze patiënten was 578 man (70%) en kreeg 95% (787/830) de SGLT2-remmer na de publicatie van de nieuwe richtlijn. Deze patiënten gebruikten de SGLT2-remmer maximaal 5 maanden.

Het merendeel van deze patiënten (91,7%, 767/830) kreeg een SGLT2-remmer omdat ze in de categorie zeer hoog risico vielen. De meest genoemde andere reden voor het voorschrijven van een SGLT2-remmer, dus buiten het advies van de NHG-Standaard om, was ‘niet willen of kunnen spuiten met insuline’.

Dapagliflozine werd in deze patiëntengroep het meest voorgeschreven (57%), gevolgd door empagliflozine (40%). Slechts een klein deel van de patiënten kreeg canagliflozine (3%).

Bijwerkingen

De respondenten noemden geen ernstige bijwerkingen. Geen enkele patiënt kreeg in deze korte onderzoeksperiode een normoglykemische ketoacidose. Een nierfunctiedaling van meer dan 20% werd 3 keer en een voetulcus werd 2 keer gerapporteerd. Van de minder ernstige, maar wel hinderlijke bijwerkingen kwam een genitale schimmelinfectie (14%, 113/830) vaker voor dan een urineweginfectie (4%, 37/830). Daarbij lag het percentage genitale schimmelinfecties bij vrouwen hoger dan bij mannen (respectievelijk 22% (56/252) en 10% (57/578)). Van de patiënten die na de start met een SGLT2-remmer een genitale schimmelinfectie kregen, had 84% nooit eerder zo’n infectie gehad. De meeste genitale schimmelinfecties traden binnen een maand na de start van de SGLT2-remmer op (34% binnen een dag, 5% binnen een week, 33% binnen 2 weken, 14% binnen een maand en 16% later dan een maand). Wanneer een patiënt een genitale schimmelinfectie kreeg was dat in 35% van de gevallen een reden om de SGLT2-remmer meteen te staken. In 57% van de gevallen bleef het middel gehandhaafd en bij 8% was niet bekend of de patiënt ermee doorging. Er was geen duidelijke correlatie met het voorkomen van een genitale schimmelinfectie door SGLT2-remmers en het voorafgaande HbA1c, de nierfunctie, de leeftijd of de duur van de diabetes. Frequent en nachtelijk plassen en dorstklachten waren de bijwerkingen en klachten die de respondenten het meest aan overige bijwerkingen rapporteerden.

Beschouwing

Vanwege de lage response rate, het korte tijdsbestek van het onderzoek en het beperkte aantal vragen heeft dit vragenlijstonderzoek zeker tekortkomingen. Toch geeft het inzicht in de eerste ervaringen met het gebruik van SGLT2-remmers. Het schetst een eerste beeld van de bijwerkingen en suggereert handvatten voor de dagelijkse praktijk.

Normoglykemische ketoacidose

Het is bekend dat SGLT2-remmers onder bepaalde omstandigheden een normoglykemische ketoacidose kunnen veroorzaken, soms met fatale afloop. 5 Gelukkig is dit niet eenmaal door de respondenten gerapporteerd. Voor zo’n zeldzame bijwerking is de follow-up van dit onderzoek te kort. Zeker nu huisartsen deze middelen op grote schaal voorschrijven is het dus van groot belang om hier alert op te zijn en om voorzorgsmaatregelen te nemen om deze complicatie te voorkomen [kader 1].

Nierfunctiedaling

Het is inherent aan de nierprotectieve werking van SGLT2-remmers dat de klaring (eGFR) na de start met een SGLT2-remmer kan dalen [kader 2]. Een daling tot 20% beschouwen we als acceptabel. In ons onderzoek kwam een daling van meer dan 20% daling zelden voor. Ons onderzoek was echter niet ontworpen om specifiek een daling van de nierfunctie te achterhalen. Vooralsnog adviseert de NHG-Standaard niet om de nierfunctie te controleren na de start met een SGLT2-remmer. Of dat in de eerste lijn toch structureel moet gebeuren, kunnen we nog niet zeggen en zal verder onderzoek moeten uitwijzen.

Genitale schimmelinfectie

Patiënten met diabetes hebben vanwege een afgenomen immuniteit en glucosurie vaker een genitale schimmelinfectie dan patiënten zonder diabetes. 6 Door het werkingsmechanisme van SGLT2-remmers plassen gebruikers meer glucose uit en is het dus logisch dat er een grotere kans is op een genitale schimmelinfectie. In verschillende grote internationale onderzoeken naar SGLT2-remmers, met follow-upperiodes van 12 weken tot 3,1 jaar, varieerde de prevalentie van deze bijwerking van 0 tot 9%. 7 In ons onderzoek ligt dat percentage veel hoger. Dit kunnen we wellicht verklaren door verschillen in hygiënegewoonten en in de gehanteerde definitie van een genitale schimmelinfectie. Een andere belangrijke reden van de hogere prevalentie is de opzet van ons onderzoek. Misschien waren praktijkondersteuners die bijwerkingen signaleerden meer geneigd de vragenlijst in te vullen dan degenen die bij hun patiënten geen nadelige effecten bemerkten.

Een belangrijke bevinding is dat eventuele genitale schimmelinfecties met name bij vrouwen voorkomen en dat deze vooral ontstaan in de periode na de start. Het is goed om te behandelen en dergelijke infecties vormen lang niet voor alle patiënten een reden om het middel te staken. Het opvolgen van hygiënische adviezen, zoals spoelen met water na de toiletgang, lijken genitale infecties te kunnen voorkomen, hoewel daar nog weinig onderzoek naar is gedaan. 8 Ook staat nog niet vast wat het beste beleid is bij het optreden van een schimmelinfectie na de start van een SGLT2-remmer: stoppen, de schimmelinfectie behandelen en tijdelijk staken of behandelen en continueren?

Conclusie

Naar verwachting zullen huisartsen steeds vaker SGLT2-remmers voorschrijven. Dit vragenlijstonderzoek geeft een eerste indruk van het voorkomen van bijwerkingen bij eerstelijnspatiënten met DM2: ernstige bijwerkingen werden vrijwel niet gemeld en vooral bij vrouwen was het percentage genitale schimmelinfecties hoog. Het is belangrijk patiënten hierover te informeren. Daarbij vraagt verantwoord voorschijven van SGLT2-remmers om een juiste indicatiestelling en een goede uitleg over contra-indicaties en situaties waarin deze middelen tijdelijk niet moeten worden ingenomen om ernstige bijwerkingen te voorkomen.