Hebben volwassenen met acute rhinosinusitis baat bij behandeling met antibiotica?

Inleiding

In de VS staat een bovensteluchtweginfectie op de derde plaats van de redenen om de huisarts te bezoeken.1 In ongeveer eenderde van de gevallen krijgt de patiënt de diagnose acute rhinosinusitis en 80% van deze patiënten krijgt een recept voor antibiotica.2 In Europa krijgt 72-92% van de patiënten met acute rhinosinusitis in de huisartsenpraktijk een recept voor antibiotica.345 Huisartsen schrijven te veel antibiotica voor bij rhinosinusitis omdat ze moeilijk kunnen differentiëren tussen een virale en een bacteriële infectie.26 Er is geen symptoom of test of combinatie daarvan die met voldoende zekerheid kan voorspellen of een patiënt baat zou kunnen hebben bij een antibioticum.7 Resistentie tegen antibiotica komt vaker voor in landen waar men meer antibiotica gebruikt en leidt wereldwijd tot verhoogde morbiditeit, mortaliteit en extra kosten.89101112 Richtlijnen adviseren veelal om met behandeling te wachten tot de symptomen 7 tot 10 dagen duren.1314 Deze aanbeveling is niet op evidence gebaseerd, maar op de aanname dat het meestal zo lang duurt voordat een virale infectie overgaat in een bacteriële. Als patiënten met een bacteriële infectie meteen zouden kunnen starten met antibiotica, zou dit wellicht de klachten verkorten en een tweede bezoek aan de huisarts voorkomen. Wij verrichtten een individuele patiënten data meta-analyse (IPDMA) van gerandomiseerde, placebogecontroleerde onderzoeken om te zien of we een subgroep van patiënten kunnen identificeren die wellicht baat heeft bij antibiotica.

Methoden

Selectie van de onderzoeken

Wij verzamelden de individuele patiëntgegevens uit alle bekende gerandomiseerde placebogecontroleerde onderzoeken waarin de werkzaamheid van een behandeling met antibiotica werd onderzocht bij volwassen patiënten met rhinosinusitis-klachten. De gegevens betroffen klachten zoals purulente afscheiding uit de neus, eenzijdige aangezichtspijn, pijn in tanden of kiezen, kauwpijn, pus in de keelholte, pijn bij vooroverbuigen, na een voorafgaande verkoudheid of met een bifasisch ziekteverloop. Een systematisch literatuuronderzoek in de Cochrane Library, in MEDLINE, in EMBASE en in de daarmee gevonden literatuurreferenties leverde bruikbare onderzoeken op.15 Onderzoeken waarin de diagnose rhinosinusitis werd gesteld met röntgenfoto’s, laboratoriumonderzoek of bacteriële kweek namen we niet op omdat huisartsen deze aanvullende onderzoeken gewoonlijk niet gebruiken voor deze diagnose.13 Wij controleerden de gegevens van ieder onderzoek aan de hand van de gepubliceerde resultaten en zonodig deden we navraag bij de onderzoekers. Vervolgens maakten we de gegevens voor alle onderzoeken vergelijkbaar. Daardoor kunnen de hier gepresenteerde genezingspercentages ietwat verschillen van de oorspronkelijke publicaties.

Uitkomsten

De intention-to-treatpopulatie bestond uit alle gerandomiseerde patiënten die tenminste één dosis van de medicatie hadden gebruikt. De uitkomst is de proportie van patiënten die waren genezen op het moment dat voor het eerst de genezing werd bepaald. Wij definieerden tevoren genezing in overleg met de oorspronkelijke onderzoeker. De prognostische waarde van een symptoom werd enkel bepaald voor die symptomen die in vier of meer onderzoeken werden gebruikt.

Statistische analyse

Wij rapporteren het resultaat als het aantal patiënten dat behandeld moet worden om een extra patiënt te genezen (number needed to treat – NNT).16 In een Markov-model simuleerden wij behandeling bij 10.000 nieuwe patiënten en berekenden daarmee het risicoverschil en daaruit een 95%-BI van het NNT.17 Daaraan voorafgaand voerden we een klassieke meta-analyse op geaggregeerde gegevens uit.18 Wij definieerden de prognostische waarde van een symptoom of bevinding als een kans (odds) op genezing zonder behandeling. Als die kans kleiner is dan 1, dan zijn patiënten met dit symptoom waarschijnlijk zieker en genezen zij langzamer. Wij rapporteren de toegevoegde waarde van behandeling met antibiotica als een oddsratio (OR). Deze heeft een waarde groter dan 1 indien antibiotica bij dit symptoom werkzaam zijn. Voor een precieze beschrijving van het model verwijzen wij naar het oorspronkelijke artikel.

Resultaten

Wij vonden 10 onderzoeken die aan onze criteria voldeden (tabel 1).19202122232425262728 Eén onderzoek was uitgevoerd in de jaren ’7019 en één onderzoek was niet gepubliceerd.28 Gegevens van individuele patiënten waren voor alle onderzoeken beschikbaar, behalve voor het oudste onderzoek.19 Onze intention-to-treatpopulatie bestond uit 2640 patiënten. Wij excludeerden 2 patiënten omdat de behandeling onbekend was.24 In 1 onderzoek waren er 4 armen en werd op gerandomiseerde wijze naast de werkzaamheid van antibiotica ook de werkzaamheid van nasale inhalatiesteroïden onderzocht.27 Wij splitsten dit onderzoek in tweeën: (a) antibiotica versus placebo bij patiënten zonder nasale steroïden en (b) antibiotica versus placebo bij patiënten met nasale steroïden. Genezing werd vastgesteld op dag 8 tot 10, of na 14 tot 15 dagen (zie tabel 2). Genezing bleek uit een telefonisch contact,23,24,26 uit een dagboekje,20262728 uit lichamelijk onderzoek21 of uit een vragenlijst.19 In totaal konden we genezing bepalen bij 2547 patiënten (96% van de intention-to-treatpopulatie).

Het effect van antibiotica

In de klassieke meta-analyse van geaggregeerde gegevens (figuur 1), bleek de OR voor behandeling met antibiotica 1,35 (95%-BI 1,15-1,59). Uit de analyse van de individuele patiëntgegevens (en dus zonder het oudste onderzoek19), bleek de OR 1,37 (95%-BI 1,13-1,66). Dat betekent dat antibiotica een significante verbetering geven bij de behandeling van rhinosinusitis.
Of de grootte van deze verbetering ook relevant is, is uit de OR moeilijk op te maken. Daarvoor is het NNT berekend. Bij een enkelvoudige trial volgt dat getal automatisch uit het absolute risicoverschil. Via een specifiek voor meta-analyses ontworpen statistische methode konden we berekenen dat het NNT 15 is (95%-BI NNT [voordeel] 7 tot NNT [schade] 190; figuur 2). Dit betekent dat 15 patiënten moeten worden behandeld met antibiotica om 1 additionele patiënt te genezen. Dit aantal kan variëren van 7 tot oneindig (NNT = ∞). In feite kan de behandeling zelfs een schadelijk effect opleveren zodat één patiënt minder wordt genezen voor elke 190 patiënten die behandeld worden.29 Dat de 95%-BI door oneindig heen gaat, suggereert dat het NNT niet significant is. Dat is niet van betekenis, aangezien de werking van de antibiotica door de significantie van de OR is aangetoond. Het NNT is nauwelijks afhankelijk van de ernst van de klachten. Het op dezelfde manier berekende NNT in het onderzoek met het laagste percentage spontane verbetering (32%, dus met de ernstigste klachten)22 was 13. In het onderzoek met het hoogste percentage spontane genezing (71%)24 was het NNT 18.

Prognose

In tabel 3 geven we voor ieder symptoom of bevinding de multivariate odds voor genezing zonder behandeling en de OR voor genezing met behandeling met antibiotica. Patiënten die langer symptomen hebben, genezen trager (0,90; 95%-BI 0,81-0,99), maar hebben niet meer baat bij behandeling dan andere patiënten (0,95; 95%-BI 0,82-1,10). Wij bepaalden de ernst van de symptomen met een zogenaamde riditscore.30 Patiënten met ernstiger symptomen genezen langzamer (0,93; 95%-BI 0,90-0,97) maar hebben niet meer baat bij antibiotica dan anderen (0,99; 95%-BI 0,93-1,05). Geen van de andere symptomen heeft een voorspellende waarde. Het constateren van pus in de keelholte heeft wel enige voorspellende waarde. Patiënten met dit klinisch teken genezen langzamer (0,65; 95%-BI 0,45-0,96) en lijken meer baat te hebben bij behandeling met antibiotica (1,60, 95%-BI 0,95-2,76). Het NNT voor patiënten met pus in de keelholte is 8 (95%-BI NNT [voordeel] 4 tot NNT [schade] 47). Figuur 2 illustreert dat met deze berekening de piek van de curve verschuift naar een lager NNT, maar tegelijkertijd het 95%-BI toeneemt, omdat deze bevinding slechts op 5 onderzoeken met in totaal 1269 patiënten berust. Omdat risicofactoren vaak clusteren in ouderen, gingen we ook het effect van de leeftijd na.31 De mediane leeftijd was 35 jaar (kwartielgrenzen 26 en 45 jaar). Net als bij de duur en de ernst van de symptomen duurt genezing bij oudere patiënten langer (0,88; 95%-BI 0,81-0,96), maar hebben ze niet meer baat bij antibiotica dan andere patiënten (1,04; 95%-BI 0,92-1,18).

Beschouwing

Uit onze analyse van 2547 patiënten uit 9 trials blijkt dat 15 patiënten met rhinosinusitisklachten met antibiotica moeten worden behandeld om 1 additionele patiënt te genezen. Wij vonden geen subgroep van patiënten voor wie behandeling met antibiotica voordeel heeft. Alhoewel pus in de keelholte enige voorspellende waarde heeft, is het nog steeds nodig om 8 patiënten met deze bevinding te behandelen met antibiotica om één additionele patiënt te genezen. Het voorschrijven van antibiotica wanneer de klachten langduriger of ernstiger zijn leidt niet vaker tot genezing. Wij includeerden geen onderzoeken waarbij röntgenfoto’s, bacteriële kweken of ander laboratoriumonderzoek werden gebruikt om de diagnose te stellen.32333435 In dergelijke onderzoeken zitten waarschijnlijk meer patiënten met een bacteriële infectie en in die onderzoeken bleek het effect van antibiotica groter (met een NNT van ongeveer 7). Onze resultaten zijn realistischer voor behandeling in de huisartsenpraktijk, aangezien de patiënten die zijn opgenomen in dit onderzoek nog het meest lijken op de ‘gewone’ rhinosinusitispatiënt uit de dagelijkse praktijk.36 Door de patiënt geen antibiotica te geven, loopt deze geen groot risico: er kwam één ernstige complicatie (een hersenabces) voor bij de 1381 patiënten met placebo maar in werkelijkheid zijn ernstige complicaties waarschijnlijk nog veel zeldzamer.2337 Uit onze resultaten blijkt dat symptomen en klinische bevindingen niet helpen om genezing te voorspellen. Purulente afscheiding uit de neus wordt vaak geassocieerd met bacteriële infectie (en dus met positief effect van antibiotica),38 maar de voorspellende waarde is onvoldoende om patiënten met dit verschijnsel te behandelen met antibiotica. Alhoewel patiënten met ernstiger symptomen niet meer baat hebben bij antibiotica dan anderen, moeten we dit voorzichtig interpreteren. Hoge koorts, periorbitale zwelling, erytheem of intense aangezichtspijn kunnen een aanwijzing zijn voor een ernstige complicatie en dan is behandeling met antibiotica geïndiceerd.3940 Alle onderzoeken sluiten dit soort patiënten uit van deelname aan het onderzoek. Onze conclusie is dat in de huisartsenpraktijk antibiotica niet zinvol zijn voor patiënten met acute rhinosinusitisklachten. Deze conclusie sluit aan bij de richtlijn in de NHG-Standaard Rhinosinusitis.41 Aan de hand van symptomen of klinische bevindingen is er geen subgroep te identificeren bij wie antibiotica wel zinvol zouden kunnen zijn. Wij achten de behandeling met antibiotica van vijftien patiënten om één additionele patiënt te genezen niet zinvol, mede gezien de kosten, bijwerkingen en resistentieproblemen die dit kan opleveren. Ook als de rhinosinusitisklachten langer dan een week duren, zijn antibiotica niet zinvol. De ernst van de symptomen is niet van belang, behalve als deze wijzen in de richting van een ernstige complicatie. De resultaten van ons onderzoek gelden voor volwassenen en niet voor kinderen42 of voor patiënten met verminderde weerstand. Watchful waiting en symptomatische behandeling zijn aangewezen voor vrijwel alle patiënten met rhinosinusitisklachten.14