Herpes zoster: geen roos zonder doorn

Inleiding

Het zijn met name huisartsen die herpes zoster diagnosticeren en behandelen. Het is dan ook niet verwonderlijk dat zij veel aan de kennis over gordelroos hebben bijgedragen. Zo registreerde de Brit William Pickles (1885-1969), een van de pioniers op het gebied van epidemiologisch onderzoek in de huisartsenpraktijk, in zijn plattelandspraktijk gedurende vele jaren minutieus alle gevallen van waterpokken en gordelroos.12 In de klinische kenmerken en verspreidingspatronen van deze twee aandoeningen zag hij de bevestiging dat beide eenzelfde oorzaak hadden: het varicellazostervirus (VZV). Maar waar Pickles nog veronderstelde dat gordelroos het gevolg was van een exogene besmetting door een patiënt met waterpokken of gordelroos, postuleerde zijn collega en landgenoot Robert Edgar Hope-Simpson (1908-2003) als eerste dat herpes zoster het gevolg is van een endogene reïnfectie van het virus, dat zich sinds de primaire infectie (waterpokken) schuilhoudt in een sensibel ganglion.34 Deze latentie is, denkt men, essentieel voor de evolutionaire overleving van het virus.4 Waterpokken is namelijk zo besmettelijk dat één ziektegeval gemakkelijk leidt tot besmetting van een gehele gemeenschap. In vroeger tijden, met vaak afgelegen en gesloten gemeenschappen, zou het virus dan gedoemd zijn om uit te sterven. Door latentie en daaropvolgende reactivatie is het virus in staat om na enkele tientallen jaren weer naar buiten te treden, een nieuwe generatie te besmetten en op die manier te overleven. Latentie is een dynamisch evenwicht. De virusspecifieke cellulaire immuniteit onderdrukt spontane reactivaties van het virus, maar neemt geleidelijk af. Als zij onder een kritische grens daalt, kan een virusreactivatie tot herpes zoster leiden. Men veronderstelt dat exogeen contact met het virus de virusspecifieke immuniteit verhoogt. Zo liet een patiënt-controleonderzoek zien dat mensen die veel contacten hebben met kinderen (en dus met waterpokken) een kleiner risico op gordelroos lopen.5 Ook vaccinatie met verzwakt VZV verhoogt de virusspecifieke immuniteit. Onlangs werden de resultaten gepubliceerd van een gerandomiseerd dubbelblind onderzoek onder ruim 38.000 gezonde 60-plussers.6 Gedurende de follow-up (mediane duur ruim 3 jaar) kwamen in de vaccingroep 50% minder gevallen van gordelroos voor. De incidentie van postherpetische neuralgie nam zelfs af met ruim 65%. Het is echter nog onbekend hoe lang de bescherming van het vaccin aanhoudt en of een herhaalde vaccinatie nodig en effectief is. Meestal geneest gordelroos spontaan binnen enkele weken. De belangrijkste complicaties zijn oogontstekingen (bij herpes zoster ophthalmicus) en postherpetische neuralgie, een moeilijk te behandelen en vaak langdurig neuropathisch pijnsyndroom.78 In dit artikel geef ik een overzicht van de resultaten van het PINE-onderzoek (Prevention by Injection of postherpetic Neuralgia in the Elderly),waaraan, verspreid over Nederland, driehonderd huisartsen en twintig ziekenhuizen meewerkten. In dit onderzoek maten we de effectiviteit van een eenmalige epidurale injectie met steroïden en lokale anesthetica ter preventie van postherpetische neuralgie (zie kader) 910 Bovendien bepaalden we de risicofactoren voor het optreden van postherpetische neuralgie.

Diagnostiek

Bij een incidentie van 3,4 per 1000 personen per jaar ziet een huisarts met een normpraktijk jaarlijks ongeveer 8 patiënten met herpes zoster.11 Verschillende onderzoeken lieten een hogere incidentie onder vrouwen zien.1213 Vooral bij oudere patiënten is de diagnose meestal à vue te stellen. Van 260 opeenvolgende oudere patiënten die deelnamen aan het PINE-onderzoek konden we bij 91% de diagnose serologisch bevestigen.14 Een gevoeligere methode, zoals de polymerasekettingreactie op blaasjesvocht, had waarschijnlijk een nog hoger percentage laten zien.15 Een groter aantal blaasjes was de enige factor die de diagnose waarschijnlijker maakte. Wat betreft de diagnostiek van gordelroos kan de huisarts dus goed varen op zijn klinische blik. Uit dit onderzoek konden we echter niet afleiden hoe vaak de diagnose gordelroos ten onrechte verworpen wordt. Evenmin konden we een uitspraak doen over de diagnostiek van gordelroos in het hoofd-halsgebied en bij jonge patiënten, bij wie gordelroos veel minder voorkomt en het onderscheid met herpes simplex lastig kan zijn.

Behandeling

Omdat gordelroos bij de meeste immuuncompetente patiënten binnen enkele weken spontaan geneest, volstaan meestal pijnstillers en uitleg over het te verwachten beloop. Bij ruim 20% van de gordelroospatiënten schrijven Nederlandse huisartsen antivirale middelen voor.¹⁶ Het effect van deze middelen bij herpes zoster ophthalmicus staat vast en deze medicijnen zijn bij iedere patiënt met deze aandoening geïndiceerd, ongeacht zijn leeftijd en de ernst van de initiële symptomen,1718 maar hun waarde voor de preventie van postherpetische neuralgie is omstreden.1920 Antivirale middelen hebben enig effect op de ernst van de acute pijn en de genezingsduur van de huidafwijkingen. Ook is in enkele onderzoeken aangetoond dat famciclovir en valaciclovir de duur van een eventuele postherpetische neuralgie bekorten. Maar ondanks deze medicatie ontwikkelen veel patiënten langdurige pijnklachten. Omdat gordelroos gepaard gaat met een lokale ontsteking van het sensibele ganglion en deze ontsteking en de acute pijn mogelijk bijdragen aan de ontwikkeling van langdurige zenuwpijn, injecteert men ook wel epiduraal ter plaatse van het aangedane ganglion steroïden en lokale anesthetica om postherpetische neuralgie te voorkomen.212223 Om dezelfde reden adviseerden Nederlandse anesthesiologen bij iedere oudere patiënt in de acute fase van gordelroos een eenmalige epidurale injectie met deze middelen te overwegen.24 Omdat de effectiviteit van deze behandeling echter nooit was aangetoond, voerden wij het PINE-onderzoek uit.

Een verrassende uitkomst

We vonden dat een eenmalige epidurale injectie wel zorgt voor een bescheiden vermindering van de zostergerelateerde pijn gedurende de eerste maand, maar langdurige pijnklachten niet kan voorkomen. Evenmin waren er subgroepen (naar leeftijd en ernst van de pijn) waarin het effect anders was dan voor de onderzoeksgroep als geheel. We adviseerden dan ook om de injectie alleen nog te overwegen bij gordelroospatiënten die in het acute stadium ernstige pijn hebben die onvoldoende reageert op de standaard toegepaste analgetische behandeling.

Kritiek op ontbreken van een placebobehandeling en op het primaire eindpunt

De uitkomst van het onderzoek verraste velen, maar riep ook kritiek op: men vond het ontbreken van placebobehandeling en blindering een zwak punt in de onderzoeksopzet.25 We hadden echter nadrukkelijk gekozen voor een pragmatisch onderzoek, waarin we de totale effectiviteit van de ene behandeling vergeleken met die van de andere. Zouden we de werkzaamheid van de geïnjecteerde stoffen hebben willen meten, dan hadden we de patiënten in de controlegroep een epidurale injectie met fysiologisch zout moeten geven. Dat had een grotere belasting voor de patiënt gegeven en een, weliswaar klein, risico op ernstige bijwerkingen (bijvoorbeeld epiduraal hematoom, meningitis). Een dergelijke opzet vonden we uit ethische overwegingen onverantwoord. Bovendien zou blindering lastig zijn geweest, omdat het uitblijven van sensibiliteitsverlies na een placebo-injectie de aard van de behandeling direct zou verraden. Maar wellicht nog belangrijker is dat ieder placebo-effect onderdeel uitmaakt van het gehele behandelingseffect, en dat men dat ook mag verwachten bij toekomstige patiënten in de dagelijkse praktijk.26 De keuze voor het primaire eindpunt van ons onderzoek bleek, achteraf gezien, ongelukkig. Bij het ontwerp van het PINE-onderzoek conformeerden we ons aan de destijds meest geaccepteerde definitie van postherpetische neuralgie. Enkele jaren later, toen het onderzoek al in volle gang was, verschenen publicaties die een andere definitie onderbouwden: niet iedere zostergerelateerde pijn na een maand, maar aanmerkelijke pijn (minstens 30 op een 100-puntsschaal) na drie maanden benaderde het klinische beeld van postherpetische neuralgie het beste.627 Op dit eindpunt was de omvang van onze onderzoekspopulatie niet berekend. Maar zelfs indien het door ons gevonden absolute risicoverschil van 2,6% na 3 maanden (tabel 1) wél statistisch significant zou zijn geweest, zou een number needed to treat (het aantal patiënten dat behandeld moet worden om 1 extra geval van postherpetische neuralgie te voorkomen) van ongeveer 40 een routinematige epidurale injectie bij oudere gordelroospatiënten niet rechtvaardigen.

Prognose: welke factoren bepalen het risico op postherpetische neuralgie?

Uit ons onderzoek bleek dat na drie maanden nog ongeveer 8% van de patiënten aanmerkelijke pijn had. Omdat vroege signalering van deze patiënten zou kunnen bijdragen aan betere begeleiding en voorlichting en meer gerichte aanbieding van mogelijke (toekomstige) preventieve interventies, analyseerden we de factoren die, onafhankelijk van elkaar, gerelateerd waren aan het risico op langdurige pijn.28 Als primair eindpunt kozen we nu de nieuwe definitie van postherpetische neuralgie (aanwezigheid van aanmerkelijke pijn drie maanden na het begin van de huiduitslag). Van alle patiënten uit het PINE-onderzoek inventariseerden we bij inclusie demografische (geslacht, leeftijd) en klinische factoren (duur en ernst van de huiduitslag, duur en ernst van de (prodromale) pijn). Daarnaast vulden alle patiënten vragenlijsten in over hun houding en gedrag ten opzichte van pijn (de Pijn Cognitie Lijst (PCL)29) en over angst (de State-Trait Anxiety Inventory (STAI)30). In een aselecte subgroep van 218 patiënten verrichtten we bovendien serologische (VZV-antistoftiters) en virologische metingen (aanwezigheid van viremie). We construeerden een multivariaat model om het optreden van postherpetische neuralgie te voorspellen. We begonnen met de factoren die de huisarts in de spreekkamer gemakkelijk kan meten.Vervolgens breidden we het model uit met andere factoren om te beoordelen of daardoor de voorspelling verbeterde. Bij het ontwikkelen van een voorspellingsmodel en het beoordelen van de waarde ervan in dezelfde populatie ontstaat vrijwel altijd een te optimistisch beeld (zogeheten over-fitting).31 Om deze reden pasten we een correctiefactor toe. Hogere leeftijd, hevige acute pijn en uitgebreide huiduitslag bleken de kans op langdurige pijn te vergroten (OR > 1), terwijl een langere duur van de huiduitslag op het moment van eerste presentatie aan de huisarts de kans verlaagde (OR &lt 1; tabel 2). De score op factor V van de PCL (die staat voor de mate van vertrouwen in de gezondheidszorg) bleek het model iets te verbeteren (de ROC-oppervlakte nam dan toe van 0,77 naar 0,78), maar omdat deze verbetering zo gering was in verhouding tot de extra inspanning om de vragenlijst af te nemen beperkten we het model voor de huisartsenpraktijk tot de vier factoren. Toevoegen van serologische en virologische factoren verbeterde het model niet.

Hoewel ook andere onderzoekers deze risicofactoren bestudeerden, hebben wij voor het eerst al deze factoren simultaan en prospectief in de huisartsenpraktijk onderzocht. Onze bevindingen bevestigen eerder onderzoek, waarin hogere leeftijd, hevige acute pijn en uitgebreide huiduitslag risicofactoren bleken te zijn voor langdurige pijn.4732 Vrouwen hadden in ons onderzoek geen groter risico dan mannen.3233 Omdat we geen patiënten met gordelroos in het hoofd-halsgebied hadden ingesloten, kunnen we niets zeggen over een eventueel verhoogd risico van gordelroos in het gelaat.1132 Ook bij dit prognostische onderzoek moeten we kanttekeningen plaatsen. Het aantal kandidaat-voorspellers was relatief groot in verhouding tot het aantal patiënten met langdurige pijn. Bovendien hebben we weliswaar een correctiefactor toegepast om het onterechte optimisme te temperen, maar voordat het model in de praktijk kan worden toegepast, is (externe) validatie in een andere populatie noodzakelijk.

Postherpetische neuralgie: mogelijke oorzaken en een nieuwe definitie

Hoewel prognostisch onderzoek wezenlijk verschilt van etiologisch onderzoek en er niet noodzakelijkerwijs een causaal verband bestaat tussen prognostische factoren en het voorspelde beloop van een aandoening,34 kunnen de resultaten van onze prognostische analyse bijdragen aan de gedachtevorming over oorzaak en definitie van postherpetische neuralgie. Ons onderzoek leverde twee bijzondere bevindingen op. Ten eerste was de duur van de huiduitslag op het moment van eerste presentatie aan de huisarts omgekeerd evenredig met de kans op langdurige pijn: hoe langer de huiduitslag bestond, des te kleiner de kans op langdurige pijn, onafhankelijk van leeftijd, ernst van de acute pijn en ernst van de huiduitslag. Deze bevinding was nooit eerder gerapporteerd, wellicht ook omdat de meeste predictieonderzoeken gebaseerd waren op trials met antivirale middelen, die alleen patiënten bevatten met kortdurende huiduitslag (

Behandeling van gordelroos na PINE

Wat is de betekenis van de uitkomsten van ons onderzoek voor het beleid van de huisarts? Hoewel het onderzoek zich niet richtte op de effectiviteit van antivirale middelen, kan hun indicatiegebied nu beter omschreven worden. Wanneer men deze middelen het voordeel van de twijfel geeft met betrekking tot de verkorting van langdurige pijnklachten, is niet alleen de leeftijd van de patiënt belangrijk. De ernst van de huiduitslag en de acute pijn bepalen mede het risico op postherpetische neuralgie. Een epidurale injectie met steroïden en lokale anaesthetica is niet langer aangewezen ter preventie van postherpetische neuralgie. Alleen bij hevige pijn die niet reageert op standaard orale analgetica is deze ruggenprik te overwegen vanwege het kortdurende analgetische effect. Helaas is er nog steeds geen effectieve behandeling van herpes zoster die langdurige pijnklachten voorkomt. Wel kunnen we nu beter voorspellen welke gordelroospatiënten hierop een groot risico lopen, zodat we hen extra kunnen begeleiden.