Klinische signalen van ernstige infecties bij kinderen

Inleiding

Ernstige infecties zijn ook in ontwikkelde landen belangrijke oorzaken van morbiditeit en mortaliteit bij kinderen. Infecties zijn verantwoordelijk voor 20% van de kindersterfte, en treffen vooral kinderen van 1 tot 4 jaar oud.1 Nu komen zelflimiterende acute ziekten bij kinderen vaak voor. In een drie weken durend onderzoek bij Nederlandse ouders bleek dat 60% van de kinderen een acute ziekte en 4% een koortsepisode doormaakte in die drie weken.2 In het Verenigd Koninkrijk zijn acute infecties per persoonsjaar verantwoordelijk voor 4 contacten met de gezondheidszorg bij kinderen jonger dan 1 jaar, en voor 1,3 contacten bij kinderen van 1 tot 15 jaar.3 Daarbij zijn koortsepisodes verantwoordelijk voor 20% van alle kinderconsulten op de spoedeisende hulp.4 Het is dus zaak ernstige infecties bij kinderen snel en accuraat te diagnosticeren. Dit is echter niet eenvoudig vanwege hun lage prevalentie en omdat bij presentatie vaak nog niet duidelijk is hoe ernstig de infectie is. Van de kinderen die naar de huisartsenpraktijk komen, heeft minder dan 1% een ernstige infectie.5 De arts of praktijkmedewerker moet dan een snelle triage uitvoeren zodat hij de ouders kan geruststellen als het kind niet ernstig ziek is, maar ook de juiste diagnose stellen als er wél een ernstige ziekte in het spel is.6 Die triage gebeurt soms in een drukke omgeving of per telefoon, en door medewerkers met een beperkte pediatrische ervaring. Als gevolg hiervan kan de diagnose makkelijk gemist worden bij het eerste contact,7 en dat heeft soms catastrofale gevolgen.8 Onze betrokkenheid bij het ontwikkelen van richtlijnen in het Verenigd Koninkrijk, België en Nederland onthulde dat diagnostiek en beleid bij kinderen met een acute infectie in deze landen wetenschappelijk nauwelijks onderbouwd zijn. In ontwikkelingslanden heeft de Wereldgezondheidsorganisatie (WHO) grootschalig onderzoek gesponsord,910 maar in ontwikkelde landen, die een ander spectrum van infecties kennen, is het beschikbare onderzoek beperkter en gefragmenteerder. De zeer lage prevalentie van ernstige infecties maakt de diagnostische uitdaging nog groter. Om die redenen hebben wij alle evidence uit de ontwikkelde landen verzameld in een systematische review.

Methode

We beperken ons hier tot de hoofdzaken van de gebruikte methoden. Voor een volledige beschrijving verwijzen we naar de oorspronkelijke publicatie. Alle vertaalde tabellen zijn beschikbaar via de website (www.henw.org).

Selectie van onderzoeken

Wij doorzochten de databases Medline, Embase, DARE en CINAHL op diagnostisch onderzoek over ernstige infecties bij kinderen. We raadpleegden ook de referentielijsten van de geïncludeerde artikelen en informeerden bij experts of er nog onderzoeken ontbraken. De onderzoeken moesten voldoen aan de volgende zes criteria.

• Design: onderzoeken naar diagnostische accuratesse of het ontwikkelen van predictieregels.
• Deelnemers: kinderen tussen 1 maand en 18 jaar oud.
• Setting: onderzoeken, uitgevoerd in de ambulante zorg (gedefinieerd als algemene of huisartsgeneeskunde, pediatrische ambulante diensten, pediatrische wachtdiensten of spoedgevallendiensten) in Europa, Canada, Verenigde Staten, Australië, Nieuw-Zeeland en Japan.
• Uitkomst: ernstige infectie, dat wil zeggen sepsis (inclusief bacteriëmie), meningitis, pneumonie, osteomyelitis, cellulitis, gastro-enteritis met dehydratie, gecompliceerde urineweginfectie (positieve urinekweek en systemische effecten zoals koorts) en virale luchtweginfecties met hypoxie (zoals bronchiolitis).
• Diagnostische tests: de geëvalueerde tests moesten geschikt zijn als triagetest in de ambulante zorg, dus onderzoeken naar beeldvorming, microbiologie en invasieve tests zoals lumbaal- of gewrichtspuncties vielen af. Onderzoeken die laboratoriumtests evalueren werden wel geselecteerd, maar vallen buiten het kader van dit artikel.
• Datarapportage: voldoende gegevens om de reconstructie van 2×2-tabellen mogelijk te maken.

De kwaliteit van de gevonden artikelen beoordeelden wij met behulp van QUADAS (Quality of Diagnostic Accuracy Studies).11 Uiteindelijk includeerden wij 36 onderzoeken, gepubliceerd tussen 1975 en 2007. De details zijn te raadplegen in tabel 1.

Bewerking en analyse van gegevens

Wij brachten de gegevens uit de geïncludeerde onderzoeken over naar 2×2-tabellen. Als een tabel een lege cel bevatte, voegden wij aan elke cel 0,5 toe. Van alle diagnostische tests bepaalden wij vervolgens de waarde als alarmsignaal dan wel uitsluiter, door de likelihood ratio te berekenen voor de aanwezigheid (LR+) dan wel afwezigheid (LR–) van een ernstige infectie. Ook de vooraf- en achterafkansen op die uitkomst bepaalden we. Een test gold als geschikt alarmsignaal wanneer een positieve uitslag samenhing met een wezenlijk grotere kans op ernstige infectie (LR+ > 5), en als uitsluiter wanneer een negatieve uitslag samenhing met een wezenlijk geringere kans op ernstige infectie (LR– < 0,2).12 Als een test bij verschillende afkapwaarden meer dan één resultaat kon hebben, namen we de afkapwaarden met de hoogste LR+ of laagste LR–. Tevens bepaalden wij voor ieder geïncludeerd onderzoek de prevalentie van ernstige infecties: < 5% (laag), 5-20% (intermediair) of > 20% (hoog).

Resultaten

Zes geïncludeerde onderzoeken richtten zich op laboratoriumtests; deze hebben wij voor dit artikel buiten de analyses gehouden.131415161718 De kwaliteit van de onderzoeken was over het algemeen matig; slechts vier ervan vermeldden expliciet dat de referentiestandaard geblindeerd geïnterpreteerd was. De onderzoeken hadden in meerderheid betrekking op afdelingen Spoedeisende hulp. Vier onderzoeken waren uitgevoerd op afdelingen Kindergeneeskunde19202122 en slechts één in de huisartsenpraktijk.5 De mediane prevalentie van ernstige infecties was 15,4% (interkwartielafstand 8,0-23,2%). Vijftien onderzoeken gebruikten een samengestelde uitkomstmaat, waarbij als ernstige infecties golden: sepsis, bacteriëmie, meningitis, pneumonie en urineweginfectie met systemische effecten. Zes onderzoeken rapporteerden specifiek over bacteriëmie, drie over meningitis en telkens twee over pneumonie, meningokokkeninfectie en gastro-enteritis met dehydratie.

Temperatuur

Voor temperatuurmeting vonden wij de hoogste LR+ in de onderzoeken met de laagste prevalenties. Een temperatuur > 40 °C deed in deze onderzoeken de kans op een ernstige infectie met ruim een factor zes toenemen, van 0,8% naar 5%. Daarentegen had een temperatuur < 38,5-38,9 °C de grootste waarde als uitsluiter (laagste LR–) juist in een onderzoek met hoge prevalentie (29,1%). In de vijf andere onderzoeken met hoge prevalentie had temperatuur echter geen waarde als uitsluiter, en in geen van de zes was het een alarmsignaal.

Alarmsignalen voor ernstige infectie

In settings met een lage prevalentie zijn zowel ongerustheid van de ouders omdat de ziekte anders is dan eerdere ziekten (LR+ 14) als het gevoel van de arts dat er iets niet klopt (LR+ 23) belangrijke alarmsignalen, zoals tabel 2 laat zien. Ook veranderd huilgedrag is een mogelijk alarmsignaal in een setting met lage prevalentie (LR+ 10,5), maar paradoxaal genoeg geldt dat niet in situaties met een hoge prevalentie. De sterkste cardiovasculaire en respiratoire alarmsignalen zijn cyanose, snelle ademhaling, dyspneu en verminderde perifere circulatie (tabel 3). Ook meningeale prikkeling, petechiën en verminderd bewustzijn zijn belangrijke alarmsignalen (tabel 4).

Uitsluiters van ernstige infectie

Er zijn diverse beslisregels geformuleerd om ernstige infecties bij kinderen aan te tonen of uit te sluiten. Het vaakst onderzocht is de Yale Observation Scale, die uitgaat van huilen, reactie, wekbaarheid, kleur, hydratatie en sociale respons. Getuige de zeven geanalyseerde onderzoeken presteert deze regel echter niet erg goed als uitsluiter. Twee onderzoeken vonden een LR– < 0,2,1923 maar de vijf overige vonden waarden tussen 0,68 en 0,94,2425262728 met achterafkansen tussen 10% en 28% (tabel 5). Meta-analyse van de zeven onderzoeken toonde sterke heterogeniteit, die verdween na exclusie van de twee eerstgenoemde onderzoeken. De gepoolde sensitiviteit van de vijf resterende onderzoeken was 32,5% (95%-BI 21,7 tot 45,5), en de specificiteit 78,9% (95%-BI 73,9 tot 83,1), wat correspondeert met een LR+ van 2,9 en een LR– van 0,86. De beste beslisregel voor het uitsluiten van ernstige infecties (LR– 0,04) bleek een beslisboom met vijf trappen: ‘niet-pluisgevoel’ arts; dyspneu; temperatuur > 39,5 °C; diarree; leeftijd 15-29 maanden. Deze regel doet de kans op een ernstige infectie dalen tot 0,03% bij een negatieve score (alles ‘nee’), maar is gebaseerd op slechts één onderzoek5 en classificeert, bij een prevalentie van minder dan 1%, 10% van de kinderen als potentieel ernstig ziek bij ten minste één ‘ja’ (90% fout-positieven). Twee andere beslisregels om pneumonie uit te sluiten bij afwezigheid van dyspneu en geen ongerustheid van ouders of arts presteren vergelijkbaar (LR– 0,07, achterafkans < 0,01%).

Minder nuttige tests

Tabel 6 toont de kenmerken die weinig diagnostische waarde hebben als alarmsignaal of uitsluiter van een willekeurige infectie. Daaronder zijn veelvoorkomende symptomen zoals hoesten, hoofdpijn, buikpijn, braken, diarree, verminderde eetlust en neusverkoudheid. Niet meer lachen (LR+ 4,2) en een veranderd ademhalingspatroon (LR+ 4,4) hebben een LR+ net onder ons arbitraire afkappunt van 5, dus zouden waarde kunnen hebben als alarmsignaal. Deze symptomen hebben echter geen waarde als uitsluiter (LR– > 0,6) Ook reactiviteit (beweeglijk zijn, grijpen naar voorwerpen, rondkijken) of prikkelbaarheid zeggen weinig over de kans op een ernstige infectie, zoals bleek in een onderzoek met hoge prevalentie. Zelfs een abnormale huidskleur, beschreven als cyanotisch, bleek of gebloemd, bleek in drie onderzoeken van weinig waarde, hoewel cyanose en slechte perifere circulatie wel degelijk alarmsignalen zijn.

Kenmerken die weinig diagnostische waarde hebben als men op zoek is naar specifieke infecties, zijn bijeengebracht in tabel 7. In veel gevallen zijn het dezelfde als in tabel 6. Ademhalingsfrequentie is nog het betrouwbaarste klinische teken van pneumonie (LR+ 2,7-4,0, afhankelijk van het afkappunt), maar dyspneu en afwijkingen bij auscultatie (verminderd ademhalingsgeruis, crepitaties, wheezing) wijzen niet per se op pneumonie en eerder op een willekeurige infectie. Ook de verschillende tekenen van dehydratie door gastro-enteritis (lage urineproductie, diepliggende ogen, droge slijmvliezen, tachycardie, abnormale ademhaling) hadden matige likelihood ratio’s (LR+ 1,8-3,8).

Discussie

In ontwikkelde landen is het diagnosticeren van een ernstige infectie bij een kind als het zoeken naar een naald in een hooiberg. Zelfs alarmsignalen met een likelihood ratio van 5-10 (bijvoorbeeld, temperatuur > 40 °C) doen de kans op een ernstige infectie in de eerste lijn niet boven de 5% stijgen. Men kan al die kinderen moeilijk naar het ziekenhuis verwijzen zonder de ziekenhuizen te overstelpen, maar hoe leg je de ouders uit dat je het kind niet doorstuurt, ondanks de kans van één op twintig op een ernstige infectie? De andere kant van het verhaal, en mogelijk de belangrijkste bevinding voor Nederlandse en Belgische huisartsen, is dat een ernstige infectie niet goed uit te sluiten is op basis van individueel klinisch onderzoek. Zoals ook uit onze review blijkt, moet een goede uitsluitstrategie uitgaan van een combinatie van klinische symptomen. De bekendste beslisregel op dit vlak, de Yale Observation Scale, presteert echter teleurstellend.

Robuustheid van de bevindingen

Veel van de vastgestelde tekortkomingen van de onderzoeken zijn moeilijk te vermijden gegeven de klinische situatie. Zo is het niet mogelijk om een bepaalde combinatie van ernstige infecties bij alle kinderen op uniforme wijze te diagnosticeren, want dan zou men bij elk kind een lumbaalpunctie, thoraxfoto, bloedafname enzovoort moeten uitvoeren. Verder zijn sommige klinische bevindingen opgenomen in de definitie van sepsis, zodat de referentiestandaard niet geblindeerd voor de indextest geïnterpreteerd kon worden. Slechts enkele onderzoeken waren uitgevoerd in settings met een lage prevalentie, en er was belangrijke heterogeniteit tussen een aantal onderzoeken. In veel gevallen was deze heterogeniteit verklaarbaar op basis van setting, inclusiecriteria of afkapwaarden. Sommige onderzoeken, waaronder het artikel waarin de Yale Obervation Scale werd beschreven,23 dateren van vóór de vaccinatie tegen Haemophilus influenzae of pneumokokken. Dit verklaart mogelijk de betere resultaten van de schaal in dit onderzoek. Met name de gegevens over koorts lieten zich moeilijk interpreteren, omdat sommige onderzoeken koorts als inclusiecriterium gebruikten. Het feit dat in een aantal onderzoeken met hoge prevalentie kinderen zonder koorts uitgesloten werden, kan echter de lagere diagnostische waarde van de lichaamstemperatuur in deze onderzoeken niet voldoende verklaren. Het onderzoek waarin ongerustheid van de ouders en het ‘niet-pluisgevoel’ van de arts goede voorspellers bleken, werd uitgevoerd in de huisartsenpraktijk en had een prevalentie van slechts 0,78%. Het is onwaarschijnlijk dat dit toevalsbevindingen zijn: het was een groot onderzoek (3981 kinderen, 113 huisartsen) en het belang van de globale klinische indruk werd ook in andere onderzoeken gevonden.

Beperkingen van alarmsignalen

Alarmsignalen hebben in ontwikkelde landen niet alleen minder diagnostische waarde dan in ontwikkelingslanden, maar ze worden ook minder frequent opgemerkt, zelfs bij kinderen met een ernstige infectie. In de huisartsenpraktijk bijvoorbeeld stelden de onderzoekers bij slechts 3,4% van de kinderen ongerustheid van de ouders vast, en hadden de ouders bij de helft van de ernstig zieke kinderen een dergelijke ongerustheid niet geuit.5 Een ander voorbeeld: artsen rapporteerden bij 0,3% van de kinderen een verminderde perifere circulatie, maar spoorden daarmee slechts 10% van de ernstig zieke kinderen op. Dit toont aan dat het zoeken naar alarmsignalen niet voldoende is. Kinderen met een ernstige infectie die bij presentatie geen alarmsignalen vertonen, zullen gemist worden als er geen effectieve vangnetstrategie voorhanden is.29

Grensgevallen

Verschillende tests voldeden net niet aan onze vooraf gedefinieerde drempels maar kunnen toch nuttige informatie leveren in combinatie met andere verschijnselen. Voorbeelden zijn droge slijmvliezen als aanwijzing voor dehydratie (LR+ 4,1),30 of diarree als teken van willekeurig welke ernstige infectie.531 De meest effectieve beslisregel was gebaseerd op twee alarmsignalen (het ‘niet-pluisgevoel’ van de arts en dyspneu), en drie ‘borderline kenmerken’: temperatuur, diarree en leeftijd.5 Het voorbeeld van de Yale Observation Scale laat echter zien dat het combineren van verschillende borderline alarmsignalen, zoals lachen, reactiviteit en huidskleur, niet noodzakelijk tot een goede beslisregel leidt. Mogelijk komt dit doordat de Yale-schaal aan elk kenmerk een even groot gewicht toekent.

Conclusie

Bestaande richtlijnen, waaronder de NHG-Standaard Kinderen met koorts,32 besteden – terecht – veel aandacht aan alarmsignalen zoals nekstijfheid en verminderde perifere circulatie. De waarde van die alarmsignalen wordt ook in deze review bevestigd, maar toch zullen ze nooit alle kinderen met een ernstige infectie kunnen identificeren. In de richtlijnen is te weinig aandacht voor het veilig uitsluiten van ernstige infecties. De meeste alarmsignalen die de WHO aanbeveelt voor een eerste beoordeling van kinderen in ontwikkelingslanden zijn ook bruikbaar in de ambulante zorg in ontwikkelde landen. Er zou in het diagnostisch proces meer systematische aandacht moeten komen voor ongerustheid van de ouders. Klinische tests, in welke combinatie ook, zijn echter tamelijk slecht in staat om een ernstige infectie effectief uit te sluiten. We moeten dus een vangnetstrategie ontwikkelen waaraan ook de ouders actief deelnemen door het monitoren van alarmsignalen en het treffen van voorzorgsmaatregelen. Daarbij moet ook beter worden aangegeven bij welk risiconiveau de arts tot actie zal overgaan.

Dankbetuiging

Wij danken prof. Paul Glasziou (Centre for Evidence Based Medicine, Oxford) voor zijn advies over de tabellen en figuren.