Samenvatting
Nuver J, Boer H, Bunskoek S, Siesling S, Berendsen AJ, Gietema JA. Late effects of cancer treatment: shared care. Huisarts Wet 2013;56(7):342-5.
Many adverse effects of cancer treatment develop years after treatment completion. Late effects such as cardiotoxicity, metabolic syndrome, and osteoporosis can sometimes be prevented or reduced if they are detected early. This makes it important to continue to monitor patients after they have been discharged from secondary care. Shared care means that patients, general practitioners, and oncologists are jointly involved in the management of these late effects. To this end, a personalized care plan should be prepared that clearly describes each person’s role and which provides recommendations for screening and, if necessary, interventions. It would seem logical that general practitioners have a pivotal role in this because of their broad background and experience with multimorbidity and chronic illnesses. A precondition for successful shared care is the availability of better and more consistent aftercare protocols for various types of cancer treatment and better scientific support for the relevance of screening for late effects.
De kern
-
Overlevenden van kanker kunnen na jaren nog te maken krijgen met langetermijneffecten van de ziekte en de behandeling.
-
Sommige van deze late effecten, zoals cardiotoxiciteit, metabool syndroom en osteoporose, zijn vaak nog wel te behandelen en soms zelfs te voorkomen, mits vroegtijdig opgespoord.
-
Shared care (gedeelde zorg) biedt een model voor nazorg en follow-up, met gelijkwaardige inbreng van patiënt, huisarts en oncoloog.
-
Om een bruikbare basis te bieden voor individuele nazorgplannen moeten de huidige richtlijnen meer aandacht gaan besteden aan late effecten. Meer onderzoek is nodig om de screening op late effecten, en de interventies, evidence-based te maken.
Inleiding
Overlevenden van kanker vormen een groeiende groep.12 Dit komt door een toename van het aantal patiënten met kanker in een vergrijzende bevolking, en door vroegtijdige opsporing en betere en agressievere behandelingen. De ziekte en vooral de behandeling kunnen echter een aanzienlijke negatieve invloed hebben op het leven van de ‘genezen’ patiënt. In de afgelopen jaren is hiervoor meer aandacht gekomen. Het Amerikaanse Institute of Medicine (IOM) bracht in 2005 een rapport uit met aanbevelingen voor de zorg voor overlevenden van kanker: From cancer patient to cancer survivor: Lost in transition.34 De commissie achter dit rapport beschouwt de periode na de kankerbehandeling als een aparte fase in de zorgverlening die speciale aandacht verdient, en pleit ervoor meer onderzoek te doen naar de (late) gevolgen van kankerbehandelingen.
Dit onderzoek is, voor zover het de volwassenenoncologie betreft, tot op heden met name verricht bij patiënten die zijn behandeld met chemotherapie en radiotherapie voor mammacarcinoom, testiscarcinoom en ziekte van Hodgkin.56 Binnen de kinderoncologie is er al veel onderzoek gedaan naar de late effecten van kanker op de kinderleeftijd.78 Onderbelicht daarentegen zijn de late effecten waar overlevenden van onder meer prostaat- en colorectale carcinomen tegenaan lopen.9 Ook is er nog niet veel bekend over de late effecten van relatief nieuwe middelen zoals de targeted agents, die de groei van kankercellen remmen door het blokkeren van specifieke moleculen of receptoren. Een voorbeeld is trastuzumab, dat de humane epidermale-groeifactorreceptor 2 (HER2) remt en vooral wordt toegepast bij mammacarcinoom.
Belangrijke late effecten van behandeling
Er is een scala aan late effecten van kankerbehandelingen [tabel], van relatief milde tot zeer ernstige. Chirurgische ingrepen kunnen late effecten hebben, zoals lymfoedeem na okselklierdissectie, of urine-incontinentie en impotentie na prostatectomie. Late effecten van radiotherapie zijn vaak lokaal zoals oesofagusstrictuur door fibrose of een tweede maligniteit in eerder bestraald gebied. Systemische therapieën, waaronder chemotherapie, hormoontherapie en targeted therapies, kunnen leiden tot gegeneraliseerde late effecten zoals langdurige moeheid, infertiliteit, osteoporose, verhoogd cardiovasculair risico en metabool syndroom.
Hieronder gaan wij in op drie belangrijke late effecten die actueel zijn binnen het onderzoek. Zij staan in de belangstelling omdat zij, mits vroegtijdig opgespoord of herkend, gunstig kunnen worden beïnvloed en eventueel zelfs voorkómen.
TabelLate somatische toxiciteit na kankerbehandelingOpen tabel
| Late toxiciteit | Behandeling |
|---|---|
| Secundaire maligniteit: | |
| alkylerende middelen (cyclofosfamide,busulfan), topo-isomerase-II-remmers (etoposide), platinaderivaten, radiotherapie |
| radiotherapie, alkylerende middelen |
| Cardiotoxiciteit: | |
| antracyclines, trastuzumab, radiotherapie |
| platinaderivaten, anti-androgene therapie, radiotherapie |
| Metabool syndroom | anti-androgene therapie, platinaderivaten |
| Neurotoxiciteit | platinaderivaten, taxanen, vinca-alkaloïden, methotrexaat, stikstofmosterdanalogen |
| Ototoxiciteit | platinaderivaten |
| Osteoporose | aromataseremmers, anti-androgene therapie |
| Nefrotoxiciteit | cisplatine |
| Fertiliteitsstoornisens | chirurgie (impotentie, retrograde ejaculatie), hormonale therapie (tamoxifen, aromataseremmers, anti-androgene therapie), chemotherapie (afhankelijk van dosis, schema en leeftijd) |
| Endocriene stoornissen (hypogonadisme, hypothyreoïdie) | radiotherapie, anti-androgene therapie, chemotherapie |
| Pulmonale toxiciteit | bleomycine, stamceltransplantatie, radiotherapie |
| Vermoeidheid | chemotherapie, radiotherapie |
| Lokale schade | radiotherapie (fibrose en strictuurvorming), chirurgie (lymfoedeem, colostoma) |
Cardiovasculaire en metabole toxiciteit
Hartfalen
Cardiotoxiciteit ten gevolge van antracyclines (zoals doxorubicine en epirubicine) is gerelateerd aan de toegediende cumulatieve dosis. Een significante daling van de linkerventrikelejectiefractie (LVEF) door behandeling wordt vaak gedefinieerd als een afname van de LVEF met 10% ten opzichte van de uitgangswaarde, dan wel een daling van de LVEF onder 50%. Het is nog niet gelukt een goede marker te vinden waarmee de systolische disfunctie in een vroeg stadium, dus voor het manifest worden van hartfalen, kan worden vastgesteld. De biomarker troponine I en bevindingen bij echocardiografie, zoals strain, zijn in dit verband onderzocht, maar hebben onvoldoende voorspellende waarde.
Cardiotoxiciteit ten gevolge van chemotherapie wordt niet altijd adequaat behandeld. Er zijn richtlijnen voor de behandeling van hartfalen bij asymptomatische patiënten met een LVEF < 55% die zijn behandeld met antracyclines.10 In een onderzoek bleek dat nog niet de helft van deze patiënten de geïndiceerde ACE-remmer of bètablokker kreeg, of werd doorverwezen naar de cardioloog. Het onderzoek in kwestie bevestigt dat het belangrijk is de cardiotoxiciteit vroeg op te sporen en te behandelen: de respons op hartfalenmedicatie (dat wil zeggen een stijging van de LVEF tot > 50%) nam significant af naarmate het langer duurde voordat deze startte.11 De onderzoekers konden niet aantonen dat het tijdig instellen van hartfalenmedicatie ook de langetermijnuitkomst verbetert. Dit is wel een belangrijk argument voor prospectief onderzoek.
Trastuzumab, een antilichaam gericht tegen de HER2-receptor, wordt toegepast bij vrouwen met een HER2-positief mammacarcinoom (circa 20% van de borstkankerpatiënten). De patiënten krijgen het middel als adjuvante behandeling gedurende 1 jaar, nadat de primaire operatie en chemotherapie zijn afgerond. Trastuzumab kan een acute daling van de LVEF veroorzaken, maar over de cardiotoxiciteit op lange termijn is nog relatief weinig bekend hoewel het middel al sinds 2000 in gebruik is. In 2012 verschenen de resultaten van een onderzoek met een follow-up van 7 jaar betreffende de hartfunctie van vrouwen die antracyclinebevattende chemotherapie hadden ondergaan, met (n = 944) of zonder (n = 743) adjuvant trastuzumab.12 In die 7 jaar ontwikkelden 37 (4%) vrouwen in de trastuzumabarm (51% jonger dan 50 jaar bij aanvang van de behandeling) hartfalen, versus 10 (1,3%) in de controlearm. Een half jaar na de diagnose waren de hartfalenklachten verdwenen bij 33 vrouwen (89%), maar gebruikten er 21 (57%) nog wel cardiale medicatie en hadden er 15 (41%) nog steeds een LVEF < 50%. Overigens waren de criteria voor de diagnose hartfalen niet in ieder deelnemend ziekenhuis dezelfde: dyspneu bij inspanning of in rust én een daling in de LVEF van > 10% ten opzichte van de uitgangswaarde tot < 55%, dan wel een daling van > 5% onder de ondergrens van normaal.
Bij de meeste vrouwen (95%) in dit onderzoek ontwikkelde hartfalen zich binnen 2 jaar na het starten met trastuzumab. Een follow-up van 7 jaar is echter relatief kort, want bekend is dat sommige late effecten zich pas duidelijk manifesteren na een follow-up van meer dan 10 jaar. Zie bijvoorbeeld de cardiale toxiciteit van radiotherapie vanwege mammacarcinoom en ziekte van Hodgkin, waarvan de omvang pas duidelijk werd na een follow-up van 10-15 jaar.513 Langdurige bewaking van de hartfunctie bij ex-kankerpatiënten blijft dus belangrijk!
Coronaire hartziekte en metabool syndroom
Na cisplatinebevattende chemotherapie wegens een gemetastaseerd testiscarcinoom, en na adjuvante anti-androgene therapie wegens een prostaatcarcinoom, hebben mannen een verhoogd risico op een coronaire hartziekte ten opzichte van de algemene bevolking.6141516 In een follow-up van 20 jaar bleek het cumulatieve risico op angina pectoris en myocardinfarct na de cisplatinebehandeling 10%, ongeveer tweemaal zo hoog als in de algemene bevolking en dat in een gemiddeld jongere populatie.6 Anti-androgene therapie bij mannen met een prostaatcarcinoom verhoogt de kans op een coronaire hartziekte of myocardinfarct al vanaf zes maanden behandeling.16
Hoe een systemische therapie precies leidt tot het ontstaan van coronaire hartziekten is onbekend. Mogelijk leidt een verstoorde endotheelfunctie tot versnelde atherosclerose. Hiervan zijn tekenen gevonden bij overlevenden van testiscarcinoom.1718 De versnelde veroudering kan een direct effect zijn van de chemotherapie, of een indirect gevolg via de invloed op cardiovasculaire risicofactoren. Patiënten met testiscarcinoom die chemotherapie hebben gehad, ontwikkelen vaker hypertensie, hypercholesterolemie, microalbuminurie, een hogere BMI en een metabool syndroom dan patiënten die alleen een orchidectomie hebben ondergaan.19
Er bestaan verschillende definities van het metabool syndroom, maar gemeenschappelijke elementen zijn het gelijktijdig voorkomen van insulineresistentie, dyslipidemie (hoog triglyceridengehalte, laag HDL-cholesterol), centrale adipositas en hypertensie. Het metabool syndroom komt voor bij circa 30% van de testiscarcinoompatiënten na chemotherapie,20 en bij meer dan 50% van de patiënten die anti-androgene therapie krijgen vanwege een prostaatcarcinoom.21 Ook anti-androgene therapie leidt (al na enkele maanden) tot verlaagde insulinegevoeligheid, dyslipidemie, toegenomen vetmassa, verhoogd fibrinogeen en toename van de arteriële stijfheid.2122 De ontwikkeling van het metabool syndroom hangt in beide groepen patiënten voor een deel samen met een verlaagd testosterongehalte.19
Omdat de precieze pathogenese van hart- en vaatziekten bij overlevenden van kanker niet bekend is, is onduidelijk of de richtlijnen en risicoschattingen voor hart- en vaatziekten die gelden voor de algemene bevolking ook opgaan voor deze groep patiënten. De richtlijnen voor de cardiovasculaire follow-up van ex-kankerpatiënten zijn op dit moment nog niet evidence-based, maar vooral gebaseerd op consensus.
Osteoporose
Hypogonadisme is een potentieel laat effect bij volwassenen die een chemotherapie hebben ondergaan vanwege een maligne lymfoom of testiscarcinoom. Lage oestrogeen- of testosteronspiegels komen daarnaast voor bij mannen tijdens hormoontherapie vanwege prostaatkanker (GnRH-agonisten of anti-androgene therapie), en bij vrouwen na een behandeling met aromataseremmers (zoals letrozol en anastrozol) tegen mammacarcinoom, na chemotherapie-geïnduceerd ovarieel falen of na een bilaterale salpingo-oöforectomie. Lage oestrogeen- of testosteronspiegels hebben een negatieve invloed op de seksualiteit en op het cardiovasculaire risicoprofiel, maar ook op de botdichtheid en dus op het risico van fracturen.2324 Andere factoren die bij overlevenden van kanker tot osteoporose kunnen leiden, zijn het chronisch gebruik van corticosteroïden en langdurige immobilisatie, naast algemene risicofactoren zoals roken.
Van de kankerbehandelingen die het risico op osteoporose verhogen, veroorzaken GnRH-agonisten en chemotherapie-geïnduceerd ovarieel falen de grootste afname van de botdichtheid en opzichte van de normale afname door veroudering.23 Ook anti-androgene therapie heeft nog een extra nadelig effect op de botdichtheid, terwijl de incidentie van osteoporose onder mannen met prostaatkanker toch al hoger is dan in de algemene bevolking.24 Het nadelige effect van deze therapie treedt al binnen een jaar op en is blijvend. Verder zijn aromataseremmers bij mammacarcinoom geassocieerd met een verhoogde kans op fracturen, maar dit risico neemt weer af na het staken van deze adjuvante therapie, die volgens de huidige richtlijnen gedurende 3-5 jaar wordt gegeven aan postmenopauzale vrouwen.
Voor zover er in de richtlijnen sprake is van screening en behandeling van osteoporose, heeft dat voornamelijk betrekking op postmenopauzale vrouwen na een behandeling met aromataseremmers wegens mammacarcinoom. De richtlijnen voor andere maligniteiten, waaronder prostaatcarcinoom, bevatten geen duidelijke instructies met betrekking tot osteoporose. Maar zelfs in de richtlijnen voor mammacarcinoom is er geen consensus over de frequentie van botdichtheidsmetingen, de impact van andere risicofactoren en het moment waarop behandeling wordt geadviseerd. De Fracture Assessment Tool (http://www.shef.ac.uk/FRAX/tool.jsp) wordt gebruikt voor het schatten van het risico op een osteoporotische fractuur binnen 10 jaar bij postmenopauzale vrouwen en mannen ouder dan 50 jaar. Maar dit instrument is ontwikkeld voor gebruik in de algemene bevolking en onderschat dus mogelijk het risico bij ex-kankerpatiënten. Verder is onduidelijk of men bij deze patiënten dezelfde criteria voor het starten van osteoporosemedicatie kan aanhouden als in de algemene bevolking. En tot slot zorgt osteoporosemedicatie weliswaar voor grotere botdichtheid, maar heeft men bij ex-kankerpatiënten geen klinisch relevant effect op de fracturen kunnen aantonen, doordat de onderzoeken in het algemeen te klein zijn en de follow-up te kort.
Aandachtspunten voor de huisarts
Zowel in Nederland als daarbuiten is de nazorg voor patiënten die een kankerbehandeling hebben ondergaan in ontwikkeling. In de eerste plaats wil men aan de patiënt een actievere rol toebedelen tijdens de follow-up. Het IOM stelde al voor om de patiënt na het afronden van de primaire behandeling een uitgebreide samenvatting van deze behandeling mee te geven, plus een nazorgplan.3 Dit zogeheten survivorship care plan geeft de patiënt overzicht over zijn nazorg en draagt bij aan diens patient empowerment. Een tweede tendens is dat de nazorg verschuift van het ziekenhuis naar de eerste lijn. Eén reden is het beheersbaar houden van de patiëntenstroom, maar er zijn ook andere argumenten. Doordat de huisarts de regie weer in handen neemt, kan deze het contact met de patiënt hervatten na een intensief behandeltraject elders. Er is een groot scala aan late effecten die tot ontwikkeling kunnen komen in de jaren nadat de follow-up in het ziekenhuis beëindigd is [tabel]. De huisarts lijkt, met zijn generalistische achtergrond, de aangewezen persoon om die te signaleren en aante pakken. Huisartsen hebben al ruime ervaring in het samenwerken met specialisten bij het management van complexe en chronische ziekten zoals diabetes en COPD.
Informatie via websites
Internet speelt een steeds grotere rol in de informatievoorziening aan patiënten. Twee Nederlandse initiatieven zijn http://www.beternahodgkin.nl, over late effecten na de ziekte van Hodgkin, en http://www.skion.nl, opgezet door de Stichting Kinderoncologie Nederland in samenwerking met de landelijke projectgroep LATER (LAnge TERmijn effecten na kinderkanker). Beide initiatieven gaan uit van shared care, want om de websites nuttig te kunnen gebruiken moet de patiënt weten waaruit zijn of haar behandeling destijds heeft bestaan. Hier kan het survivorship care plan een rol spelen.
Shared care bij testiscarcinoom
De follow-up na een behandeling voor testiscarcinoom is gericht op het tijdig opsporen van een recidief én op het eventueel ontstaan van cardiovasculaire risicofactoren. Deze follow-up vindt plaats in een beperkt aantal oncologische centra. Binnenkort start het UMC Groningen met een prospectief cohortonderzoek onder testiscarcinoompatiënten die in remissie zijn na chemotherapie, om na te gaan of gedeelde zorg door oncoloog en huisarts uitvoerbaar en veilig is. Het concept van shared care is succesvol gebleken in de nazorg voor kanker op de kinderleeftijd. Hier had de huisarts de regie over de follow-up, aan de hand van een nazorgplan dat voor alle betrokkenen toegankelijk was via een beveiligde website en op papier.25 Als patiënt en huisarts hierin toestemmen, willen de onderzoekers ook voor de testiscarcinoompatiënten een deel van de follow-up bij de huisarts laten plaatsvinden. Patiënt, huisarts en oncoloog ontvangen een survivorship care plan (op papier) met informatie over de details van de kankerbehandeling en de eventuele complicaties daarvan, plus een nazorgplan met adviezen betreffende de controle op recidief en het cardiovasculair risicomanagement. De patiënt kan bovendien alle actuele informatie oproepen via een Survivor care app op de mobiele telefoon, die beveiligd is door een persoonlijke QR-code. Als deze shared care uitvoerbaar en veilig blijkt te zijn en voldoende draagvlak krijgt onder patiënten en huisartsen, kan een soortgelijk model misschien ook worden ontwikkeld voor de nazorg bij andere vormen van kanker op volwassen leeftijd, zoals mamma- en prostaatcarcinoom.
Conclusies
De nazorg voor patiënten die kanker hebben gehad, kan en moet beter, vooral door de rol van de patiënt en de huisarts te versterken. Veel nadelige effecten van de behandeling treden pas laat op. Shared care biedt de mogelijkheid patiënt, huisarts en oncoloog ieder een eigen, duidelijk omschreven rol te geven in een nazorgplan. De huisarts is een logische speler in dit geheel, gezien zijn generalistische achtergrond, zijn kennis van multimorbiditeit en zijn ervaring in het management van complexe chronische ziekten. Om shared care tot een succes te maken, moet echter wel voldaan worden aan een aantal voorwaarden. Allereerst moeten bestaande richtlijnen beter ontwikkeld en onderbouwd worden. Meer onderzoek is nodig naar het nut en de frequentie van screening op de diverse late effecten, en naar mogelijke interventies. Daarbij lijkt onderzoek op harde eindpunten, zoals het voorkomen van of overlijden aan cardiovasculaire events, niet haalbaar, dus men zal moeten kijken naar intermediaire eindpunten zoals het al dan niet ontwikkelen van een metabool syndroom of parameters voor subklinische schade. Een laatste voorwaarde moeten de lijnen naar kenniscentra met survivor expertise kort zijn. Aan de organisatie van dergelijke kenniscentra zal de komende jaren hard moeten worden gewerkt.
Reacties
Er zijn nog geen reacties.
