Leidt pilgebruik tot depressieve klachten?

Hormonale anticonceptiva lijden reputatieschade. De middelen die in de jaren 60 van de vorige eeuw de seksuele revolutie inluidden, hebben anno 2021 te maken met zorgen over mogelijke bijwerkingen. In de media is er veel belangstelling voor vooral de psychische bijwerkingen, zoals depressieve klachten. Is dat terecht?

Voor- en nadelen van (hormonale) anticonceptie

Het gebruik van anticonceptie voorkomt ongewenste zwangerschappen en in het geval van een condoom ook geslachtsziekten. Bij het gebruik van hormonale anticonceptie kan de vrouw bovendien zelf haar cyclus reguleren en zijn de menstruatiebloedingen vaak minder pijnlijk. De hormonen die worden gebruikt bij hormonale anticonceptie kunnen echter ook negatieve effecten hebben. Twee welbekende bijwerkingen van het gebruik van de combinatiepil (verder in dit stuk ‘de pil’ genoemd) is het licht verhoogde risico op veneuze trombo-­embolieën en ischemische hart- en vaatziekten. Daarom is het gebruik hiervan gecontra-indiceerd bij vrouwen die reeds risicofactoren hebben voor de genoemde ziekten (zoals roken of de erfelijke bloedstollingsfactor V Leiden). Een andere veelgehoorde, maar onvoldoende onderbouwde bijwerking is de ontwikkeling van depressieve klachten.

Verband tussen pilgebruik en depressieve klachten

Jonge gebruikers van hormonale anticonceptiva ­hebben meer depressieve klachten dan niet-gebruikers. Dit bleek ­onder andere uit ons onderzoek onder 1010 vrouwen die tussen hun 16e en 25ste levensjaar deelnamen aan het TRAILS-­onderzoek (TRacking Adolescents’ Individual Lives Survey).1 Zestienjarigen die de pil gebruikten hadden ongeveer 20% meer depressieve klachten (overeenkomend met 1 of 2 meer depressieve symptomen) dan leeftijdsgenoten die de pil niet slikten. Dit verschil in klachten verdween toen deze vrouwen ouder werden: op 19-, 22- en 25-jarige leeftijd hadden pilgebruikers evenveel depressieve klachten als niet-gebruikers [figuur 1]. Ook bleek na analyse van de gegevens van 725 vrouwen uit hetzelfde cohort dat vrouwen die de pil tijdens de adolescentie gebruikten later in het leven een grotere kans hadden op het ontwikkelen van een depressie (vastgesteld met de DSM-IV-criteria) dan vrouwen die dat niet deden (mediane oddsratio [OR]mediaan = 1,41; (ORmin = 1,08; ORmax = 2,18; p < 0,001).2

Deze resultaten komen overeen met die van andere onderzoeken, waaronder een prospectief onderzoek onder > 1 miljoen Deense vrouwen, dat aantoonde dat vooral adolescenten na het starten met hormonale anticonceptiva een groter risico hebben op het ontwikkelen van een depressie (gediagnosticeerd in de klinische praktijk).34 Vergeleken met niet-gebruikers hadden adolescente pilgebruikers een relatief risico op een depressie van 1,7 (95%-BI 1,6 tot 1,8).5

Mogelijke verklaringen voor het verband

Op basis van de bovenstaande beschreven observationele onderzoeken valt niet te bepalen of het verband tussen het gebruik van hormonale anticonceptiva en depressie oorzakelijk is. Verscheidene theorieën zouden kunnen verklaren waarom hormonale anticonceptiva vooral bij adolescenten samengaan met depressieve klachten. Het is mogelijk dat (synthetische) progesteron en oestrogeen gebieden in de hersenen beïnvloeden die belangrijk zijn voor de emotieregulatie, zoals de amygdala, prefrontale cortex en hippocampus. Deze gebieden zijn gedurende de adolescentie nog volop in ontwikkeling en zijn daarom mogelijk extra gevoelig voor de impact van hormonen.6 Bovendien kunnen geslachtshormonen via hun receptoren de genexpressie beïnvloeden en op die manier niet alleen op de korte termijn verandering bewerkstelligen, maar ook langdurige effecten veroorzaken.711

Bedenk echter dat er ook grote verschillen zijn tussen gebruikers en niet-gebruikers van hormonale anticonceptiva, vooral in de adolescentie, die ook kunnen verklaren waarom gebruikers meer depressieve klachten ervaren dan niet-gebruikers.12 Zo zijn pilgebruikers vaker seksueel actief, hebben ze gemiddeld een lagere sociaaleconomische status en lijden ze vaker aan dysmenorroe dan niet-pilgebruikers. Al deze factoren kunnen een belangrijke rol spelen bij het ontstaan van depressieve klachten.

Vermoedelijk geen causaal verband

Om vast te stellen of het beschreven verband tussen gebruik van hormonale anticonceptiva en depressieve klachten oorzakelijk is, hebben we gekeken naar de resultaten van gerandomiseerde klinische onderzoeken. Anders dan bij een standaard meta-analyse het geval is, kunnen we bij een netwerkmeta-­analyse het relatieve effect van alle middelen ten opzichte van elkaar schatten, ook als deze middelen in de geïncludeerde onderzoeken niet direct met elkaar zijn vergeleken. Zo zijn de effecten van verschillende soorten hormonale anticonceptiva op depressieve klachten te bepalen en zijn ze met elkaar en met de effecten van placebopillen te vergelijken.12 Zie ook [figuur 2] voor extra uitleg over netwerkmeta-analyse. Deze analyse betrof de gegevens van 12 verschillende onderzoeken waaraan 5833 vrouwen met een gemiddelde leeftijd van 27 jaar deelnamen. Geen van de onderzochte pillen bleek de depressieve klachten van de vrouwen te verergeren (gestandaardiseerd gemiddeld verschil: mediaan − 0,04; bereik − 0,17 (95%-BI − 0,46 tot 0,13) tot 0,13 (95%-BI − 0,28 tot 0,56) [figuur 2]). De kwaliteit van de geanalyseerde onderzoeken liet echter te wensen over, waardoor de bewijskracht van deze onderzoeken laag was. Zo was elk specifiek anticonceptivum maar in 1 of enkele onderzoeken onder de loep genomen en hadden de meeste onderzoeken een kleine steekproefomvang. Bovendien hadden maar een paar onderzoeken vrouwen geïncludeerd die nooit eerder hormonale anticonceptiva hadden gebruikt. Dat is problematisch, omdat op deze manier een steekproef kan zijn ontstaan die a priori al minder gevoelig was voor het ontwikkelen van depressieve klachten als gevolg van pilgebruik (een fenomeen dat ook bekend staat als de healthy survivor bias).

Figuur 2 | De invloed van de pil op depressieve klachten

Links is het ‘netwerk’ te zien dat is onderzocht. Elke bol representeert een ander hormonaal anticonceptivum of placebopil. De dikte van de lijnen tussen de bollen is proportioneel aan het aantal onderzoeken dat de bollen met elkaar heeft vergeleken. De groene bollen representeren combinatiepillen, de grijze bollen betreffen pillen met alleen progesteron en de lichtgroene bol verwijst naar de vaginale ring. Onder is het effect van de verschillende onderzochte combinatiepillen op depressieve klachten te zien. Als de horizontale lijn door een vierkant (de onzekerheidsmarge) groter/kleiner is dan 0, vermindert/verergert die pil depressieve klachten.

Kanttekeningen bij onderzoek

Al met al is er onvoldoende wetenschappelijk bewijs dat pilgebruik depressieve klachten veroorzaakt. Tegelijkertijd blijkt dat jonge gebruikers van hormonale anticonceptiva meer depressieve klachten ervaren dan niet-gebruikers, wat los van de oorzaak ook klinisch relevant kan zijn. Bovendien zijn er veel kanttekeningen te plaatsen bij de kwaliteit van de randomiseerde klinische onderzoeken die lieten zien dat gebruik van hormonale anticonceptiva niet leidt tot depressieve klachten, onder andere omdat deze vrouwen includeerden die de pil meestal al eerder hadden gebruikt. Om de vraag te beantwoorden of pilgebruik bij jonge vrouwen of bij vrouwen die de pil nog niet eerder hebben gebruikt daadwerkelijk depressieve klachten kan veroorzaken, is meer onderzoek nodig. Zo’n onderzoek vindt idealiter plaats in de eerste lijn. Huisartsen zien immers het hele scala aan vrouwen die op zoek zijn naar anticonceptie en daarom is de kans op een selectiebias gering. Bovendien komen ze ook niet, in tegenstelling tot de farmaceutische industrie, in verleiding om een selecte doelgroep te includeren.1314

En vrouwen met het premenstrueel syndroom dan?

Te midden van alle aandacht voor eventuele negatieve gevol­gen van hormonale anticonceptiva, is er een kleine groep vrouwen (ongeveer 12%) die mogelijk juist minder psychische klachten ervaren door pilgebruik: vrouwen met het premenstrueel syndroom (PMS). Deze vrouwen ervaren in de week voor de menstruatie lichamelijke en/of emotionele klachten. De helft van hen heeft vooral last van ernstige emotionele klachten, zoals depressieve klachten en prikkelbaarheid, wat dan ook wel premenstrueel dysfore stoornis (PMDD) wordt genoemd. Waarschijnlijk worden de klachten bij deze ­vrouwen veroorzaakt door een hogere gevoeligheid voor natuurlijke hormoonschommelingen. Omdat pilgebruik deze natuurlijke schommelingen vermindert, wordt de pil vaak ingezet als behandelstrategie wanneer de vrouw ook een anticonceptiewens heeft.

Het bewijs voor de effectiviteit is echter flinterdun. We voerden wederom een netwerkmeta-analyse uit: pilgebruik (vergeleken met een placebo) gaf geen vermindering van de depressieve klachten van de 1205 onderzochte vrouwen (gemiddelde leeftijd van 32 jaar en PMS of PMDD) [figuur 3].15 Wel hadden de vrouwen minder andere emotionele en lichamelijke klachten. Het maakte daarbij niet uit welke pil de vrouwen gebruikten.

Wens tot anticonceptie en angst voor depressieve klachten?

Toegang tot veilige en effectieve methoden van anticonceptie is een mensenrecht waar veel vrouwen baat bij hebben.1 Bij de toepassing hiervan is bij uitstek een rol weggelegd voor de huisarts en is maatwerk vereist. Het gebrek aan bewijs voor een oorzakelijk verband tussen het gebruik van hormonale anticonceptiva en depressieve klachten, én de bijkomstige voordelen van het gebruik op bijvoorbeeld reproductieve autonomie, lijken erop te wijzen dat het niet nodig is om terughoudend te zijn met het voorschrijven van de pil om een eventueel risico op een depressie te verkleinen. Bovendien is op voorhand bij patiënten zonder eerdere ervaringen met pilgebruik niet te voorspellen of en bij wie er bijwerkingen zullen optreden. Hoewel anekdotisch bewijs soms suggereert dat lichtere vormen van de pil minder bijwerkingen geven dan zwaardere, is daar geen wetenschappelijk bewijs voor.16 Bij angst voor depressieve klachten is er daarom geen reden om af te wijken van het in de huidige richtlijn omschreven voorkeurspreparaat met levonorgestrel 150 microgram en ethinylestradiol 30 microgram, en te gaan voor de lichtere variant met levonorgestrel 100 microgram en ethinylestradiol 20 microgram.

Dit alles laat onverlet dat de aanwezigheid van depressieve klachten, of de klinische diagnose van depressie (majeure depressieve stoornis), een grote impact heeft, ongeacht of deze ontstaan zijn door het gebruik van hormonale anticonceptiva. Daarom adviseren we patiënten en huisartsen, zoals ook de NHG-Standaard Anticonceptie doet, alert te zijn op het ontstaan van depressieve klachten.16 Wanneer deze zijn ontstaan nadat de vrouw is gestart met hormonale anticonceptiva, in het bijzonder na het eerste gebruik, kunnen we eventueel zoeken naar alternatieve vormen van anticonceptie.16

Vooralsnog is er dus onvoldoende bewijs voor een causaal verband tussen het pilgebruik en de depressieve klachten. Daarom is het belangrijker om deze klachten, los van het eventuele gebruik van hormonale anticonceptiva, te benaderen conform de NHG-Standaard Depressie, startend met psycho-educatie en dagstructurering, en bij een grotere lijdensdruk ook met psychotherapie of een antidepressivum.17

Bij vrouwen met PMS lijken de depressieve klachten door pilgebruik niet te verminderen. Daarom zullen voor deze specifieke klachten andere behandelopties overwogen moeten worden. De voorkeursbehandeling van PMS betreft leefstijl­adviezen. Wanneer deze niet afdoende werken, zijn gedurende de luteale fase SSRI’s te overwegen, zoals fluoxetine, paroxetine, sertraline, fluvoxamine of citalopram.18 Wanneer de vrouw ook een anticonceptiewens heeft, kan pilgebruik overigens wel worden ingezet om andere PMS-klachten te verminderen. Het is niet bewezen dat de ene pil effectiever is dan de andere.