Medicatie bij longcarcinoom

Inleiding

Longkanker bezet na borstkanker en darmkanker de derde plaats op de incidentieladder van maligniteiten. De incidentie in Nederland ligt rond de tienduizend nieuw gediagnosticeerde patiënten per jaar, waarbij het meestal gaat om de ‘niet-kleincellige’ vorm. Bij mannen neemt de incidentie af doordat zij sinds de jaren tachtig minder zijn gaan roken, maar bij vrouwen stijgt deze nog steeds.1 Een huisarts in een normpraktijk ziet één of twee nieuwe longkankerpatiënten per jaar. Longkanker is moeilijk te behandelen en veroorzaakt van alle maligniteiten nog steeds de meeste sterfte.2 De aandoening is in principe te genezen door radicale verwijdering van de tumor, eventueel in combinatie met chemotherapie of bestraling, maar in de meeste gevallen is de tumor inoperabel of al uitgezaaid wanneer hij ontdekt wordt. De behandeling richt zich dan op levensverlenging en palliatie van de symptomen. De laatste jaren is er wel enige vooruitgang geboekt in de behandeling. Nieuwe biotechnologische technieken hebben het inzicht in de ontstaanswijze van longkanker vergroot. Zo is in de afgelopen vijf jaar komen vast te staan dat niet-kleincellige longcarcinomen niet altijd worden veroorzaakt door roken, maar soms ook door verworven genetische afwijkingen. Hierbij gaat het om mutaties in ‘drivergenen’, die de celgroei regelen. Deze zogeheten drivermutaties zijn gevonden in genen voor de epidermale groeifactorreceptor (EGFR) en andere eiwitten die belangrijk zijn voor celgroei en proliferatie, zoals ERBB (HER2/neu), BRAF en PI3K, en men heeft ook een translocatie gevonden die aangeduid wordt als EML4-ALK (‘echinoderm microtubule associated protein like 4-anaplastic lymphoma kinase’).34 Bij al deze genetische veranderingen gaat het om (fusie)genen die coderen voor een tyrosinekinase. Deze groep enzymen brengt een cascade van effecten op gang, zogeheten signaaltransductieroutes die leiden tot overleving of proliferatie van de cel. De mutaties zorgen dat het kinase constitutioneel continu actief is, waardoor de signaaltransductieroutes permanent in werking zijn zodat er geen rem meer staat op celgroei en -proliferatie. Deze genetische achtergrond verschilt sterk van die van met roken geassocieerde longkanker.5 Het is belangrijk dat men de genetisch bepaalde vormen van longkanker kan herkennen, want zowel de prognose als de behandeling verschillen aanzienlijk, zozeer zelfs dat sommige onderzoekers spreken van een ‘andere ziekte’.6 De [tabel] geeft een samenvatting van de standaardbehandelingen van ‘reguliere’ longkanker, die dus niet samenhangt met de genoemde mutaties. In dit artikel zal ik verder niet ingaan op deze vormen van longkanker en mij beperken tot de subgroep met EGFR-mutaties en de specifieke behandeling daarvan.

Kliniek

De genoemde drivermutaties komen met name, maar niet uitsluitend, voor bij het adenocarcinoom van de long. De daadwerkelijke prevalentie is niet goed bekend omdat dit pas sinds kort op grotere schaal wordt onderzocht. De prevalentie is het hoogst in Zuidoost-Azië (tot 50% van alle longcarcinomen), en is in de Kaukasische bevolking van Europa en Noord-Amerika naar schatting 15 tot 20%. Vertaald naar de Nederlandse situatie zijn dat ieder jaar ongeveer duizend nieuw gediagnosticeerde gevallen. Recente gegevens duiden erop dat eenderde van de patiënten buiten de klinisch gedefinieerde groep valt. Meestal wordt de diagnose gesteld bij (jonge) vrouwen die niet of nauwelijks gerookt hebben, maar de betreffende mutaties komen waarschijnlijk ook bij mannelijke rokers voor.7 Het is dan ook aangewezen om bij alle patiënten met een adenocarcinoom van de long op zoek te gaan naar deze mutaties.8 Dat heeft belangrijke consequenties voor de organisatie van de pathologisch-anatomische diagnostiek, want niet alle laboratoria beschikken over de benodigde expertise en moleculairbiologische technieken. Voor zover bekend verschilt de klinische presentatie niet van die van de ‘gewone’, door roken veroorzaakte longkanker. Bij de meeste patiënten is de ziekte bij presentatie reeds gemetastaseerd, met een opvallende voorkeur voor uitzaaiingen in de long zelf. Bij patiënten met een nog resectabele tumor zijn de mutaties slechts zelden aangetroffen – maar het meeste onderzoek naar mutaties is dan ook gedaan bij patiënten met reeds gemetastaseerde ziekte. De prognose van patiënten met een genetisch gedefinieerde vorm van longkanker is veel beter dan die van patiënten met ‘gewone’ longkanker. De beschikbare gegevens hebben vooral betrekking op patiënten met een EGFR-mutatie en gemetastaseerde ziekte. Volgens de meest recente meta-analyse is de mediane overleving van patiënten met uitgezaaide longkanker die chemotherapie ondergingen ongeveer 9 maanden.9 In het tot nog toe grootste westerse onderzoek was de mediane overleving van patiënten die behandeld konden worden met EGFR-remmers 36 maanden.7 Dat is viermaal zo lang en niet veel korter dan de overleving bij bijvoorbeeld gemetastaseerd mammacarcinoom. Ook in diverse chirurgische series is gebleken dat de aanwezigheid van een EGFR-mutatie de prognose positief beïnvloedt. Of dat ook geldt voor de andere genoemde drivermutaties is niet bekend. De eerste gegevens doen vermoeden dat het wel geldt voor de EML4-ALK-translocatie.

Behandeling

In de afgelopen jaren is ook voor longkanker een aantal targeted therapieën ontwikkeld die maatwerk mogelijk maakt (men noemt dit ‘personalised medicine’, al prefereren sommige auteurs de term ‘precision medicine’ omdat eigenlijk iedere behandeling van een kankerpatiënt ‘personalised’ moet zijn).10 Samen met de targeted therapieën voor gastro-intestinale stromaceltumoren (imatinib) en mammacarcinomen (trastuzumab) behoren die voor longcarcinomen tot de succesvolste in de ‘personalised medicine’.

EGFR-remmers

Al in de jaren zeventig was bekend dat EGFR tot overexpressie kan komen in longcarcinoom. Pas in de jaren negentig kwamen er middelen die deze overexpressie specifiek tegengingen, EGFR-remmers. Het ging om een monoklonaal antilichaam, cetuximab, en twee tyrosinekinaseremmmers (TKI’s), de zogeheten kleine moleculen gefitinib en erlotinib. Cetuximab bindt aan het extracellulaire deel van de receptor, de kleine moleculen binden aan het intracellulaire deel. Cetuximab wordt intraveneus toegediend, de twee TKI’s oraal. De bijwerkingen van de drie middelen zijn over het algemeen mild en blijven meestal beperkt tot een reversibele acneachtige huideruptie en diarree [kader]. De acne kan worden behandeld met antibiotica en de ernstige diarree met loperamide, maar de bijwerkingen kunnen op de lange termijn (maanden of jaren) toch als zeer hinderlijk worden ervaren. Ze zijn soms een reden om de behandeling te onderbreken of te staken.11 De eerste klinische onderzoeken met dit type medicijnen werden al uitgevoerd voordat de relevantie van de activerende EGFR-mutaties bekend was.1213 De onderzoekers merkten op dat de behandeling sporadisch leidde tot snelle en langdurige remissies, zozeer zelfs dat zij spraken van een lazarusrespons.14 Dit fenomeen bleef niet onopgemerkt in de lekenpers, en met name in de Verenigde Staten werd de druk van de publieke opinie zo groot dat de FDA gefitinib voorwaardelijk op de markt toeliet nog voordat er fase-III-onderzoek gedaan was. In 2004 constateerden drie onderzoeksgroepen in de Verenigde Staten vrijwel tegelijkertijd dat de remissies na behandeling met TKI’s samenhingen met activerende EGFR-mutaties.151617 Deze mutaties treden vrijwel alleen op in het intracellulaire gedeelte van het receptoreiwit en zorgen ervoor dat de EGFR constitutioneel geactiveerd wordt. Tegelijk echter maken ze de patiënt ook gevoeliger voor EGFR-TKI’s, die aan het veranderde intracellulaire gedeelte van de groeifactorreceptor binden en zo de signaaltransductieroute onderbreken, waardoor de kankercellen massaal in apoptose (geprogrammeerde celdood) gaan. Deze ontdekking werd in later onderzoek diverse malen bevestigd. Een belangrijk Zuidoost-Aziatisch onderzoek toonde voor het eerst aan dat sommige patiëntengroepen inderdaad langer in leven bleven dankzij een EGFR-remmer.18 De onderzoekspopulatie bestond uit patiënten met een adenocarcinoom die niet of weinig gerookt hadden. Zij kregen ófwel de standaard chemotherapie (carboplatine-paclitaxel) óf gefitinib. Patiënten met een activerende EGFR-mutatie hadden een significant langere progressievrije overleving als zij behandeld waren met met gefitinib (9,5 maand) dan wanneer zij carboplatine-paclitaxel kregen (6,3 maand; HR 0,48; p &lt 0,0001). Omgekeerd was de progressievrije overleving voor patiënten zónder EGFR-mutatie 1,5 maand in de gefitinib-arm en 5,5 maand in de carboplatine-paclitaxel-arm (HR 2,85; p &lt 0,0001). In de met gefitinib behandelde groep kwamen minder bijwerkingen voor en was de kwaliteit van leven beter dan in de groep die chemotherapie kreeg. Deze resultaten zijn nog eens bevestigd in prospectieve onderzoeken waaraan alleen patiënten met activerende EGFR-mutaties deelnamen.192021 In Europa is gefitinib momenteel geregistreerd voor de behandeling van EGFR-mutatiepositieve patiënten met stadium IV niet-kleincellig bronchuscarcinoom, ongeacht de voorbehandeling. Er blijken echter ook patiënten met een wildtype (niet gemuteerd) EGFR te zijn die enige baat hebben bij behandeling met EGFR-TKI’s. Deze patiënten, die een recidief niet-kleincellig longcarcinoom hadden na eerdere respons op chemotherapie, hadden een kleine overlevingswinst van 2 maanden ten opzichte van placebo.22 Op grond van dit onderzoek werd erlotinib als eerste EGFR-TKI wereldwijd geregistreerd voor de behandeling van recidief longcarcinoom.

Resistentie

Zoals bij alle medicamenteuze therapieën voor (long)kanker treedt bij vrijwel alle patiënten na verloop van tijd resistentie op tegen de momenteel gebruikte (reversibele) TKI’s. Recent onderzoek heeft het mechanisme daarachter gedeeltelijk opgehelderd. Bij de helft van de patiënten treedt een tweede mutatie op waardoor de TKI niet meer aan de EGFR kan binden, en eenvijfde van de patiënten blijkt een andere mutatie te hebben waardoor de EGFR-signaaltransductieroute via een omweg toch wordt geactiveerd.24 Onderzoek naar de mogelijkheden om deze resistentie te omzeilen heeft geleid tot een tweede generatie EGFR-TKI’s, die de signaaltransductieroute irreversibel blokkeren.25 De resultaten met het eerste van deze middelen (afatinib) zijn hoopgevend.

Een ander doelwit: EML4-ALK

Niet alleen de EGFR-mutaties, maar ook de andere genetische veranderingen die longkanker kunnen veroorzaken zijn nader onderzocht. Een daarvan is de EML4-ALK-translocatie, voor het eerst beschreven in 2007.26 De ontwikkeling van ALK-remmers is veel sneller gegaan dan die van EGFR-remmers.27 In recent onderzoek blijkt de ALK-remmer crizotinib werkzaam in maar liefst 77% van de deelnemers, die vaak al drie of vier verschillende chemotherapiën hebben gehad. De mediane progressievrije overleving is in dit onderzoek na zes maanden nog niet bereikt. De bijwerkingen beperken zich tot enige misselijkheid, braken en een verandering in de licht-donkerperceptie. Momenteel loopt er ook een wereldwijd fase-III-onderzoek onder patiënten met een EML4-ALK-translocatie, dat de effectiviteit van crizotinib vergelijkt met die van combinatiechemotherapie. Dat patiënten met deze translocatie precies dezelfde klinische karakteristieken hebben als patiënten met een EGFR-mutatie28 onderstreept nog eens het belang van adequate moleculaire diagnostiek.

Conclusie

Het ligt in de rede dat men door het steeds verder ontrafelen van tumorgenomen steeds meer drivermutaties van het longcarcinoom zal ontdekken. Op zijn minst een aantal van die mutaties zal vatbaar blijken voor medicamenteuze therapie, en daardoor zal de prognose van een deel van de patiënten sterk verbeteren, zoals dat nu al geldt voor patiënten met een EGFR- of EML4-ALK-mutatie. Het is belangrijk ook als huisarts op de hoogte te blijven van deze ontwikkeling, want deze groep patiënten verdient geen therapeutisch nihilisme. Zij krijgen een wezenlijk andere behandeling, met geheel andere bijwerkingen en een betere prognose.