NHG-Farmacotherapeutische richtlijn Melasma/chloasma

Voetnoten

• Noot 1.↲

  Epidemiologie Melasma valt onder de algemene ICPC-codes ‘naevus/moedervlek’ (S82) en ‘ander benigne neoplasma huid’ (S79). In de Continue Morbiditeitsregistratie Nijmegen en het Transitieproject zijn geen gegevens voorhanden over de incidentie en prevalentie in de huisartsenpraktijk, maar waarschijnlijk komt de aandoening bij zwangeren en pilgebruiksters frequent voor. In een onderzoek in een verloskundige kliniek in Casablanca had 37% van de zwangere vrouwen chloasma [Benchikhi 2002]. De onderzochte groep is echter niet representatief voor de Nederlandse populatie.

• Noot 2.↲

  Pathofysiologie en woodlamp De beschrijving van de pathofysiologie is ontleend aan leerboeken en overzichtsartikelen. Er zijn geen onderzoeken gevonden over het natuurlijke beloop van melasma [Gupta 2006, Knuistingh Neven 2007, Sillevis Smitt 2004, Van Vloten 2000]. In de literatuur onderscheidt men naar de ligging verschillende typen melasmata: voornamelijk in de epidermis, in de dermis dan wel in beide huidlagen. Deze typen zouden te onderscheiden zijn met behulp van een woodlamp. Op basis van histologisch onderzoek wordt echter betwijfeld of het ‘dermale type’ wel bestaat, omdat hierbij ook epidermale kenmerken van melasma worden gevonden. Het epidermale type zou beter reageren op medicamenteuze lokale behandeling dan het dermale type, maar vergelijkend onderzoek hiernaar werd niet gevonden. Bij de meeste mensen komt een gemengd, epidermaal en dermaal gelokaliseerd melasma voor [Gupta 2006]. Omdat er in de huisartsenpraktijk weinig ervaring is met het gebruik van de woodlamp en het onderscheidend vermogen van de lamp voor de verschillende melasmatypen en de consequenties hiervan voor het beleid nog onduidelijk zijn, heeft het gebruik van de woodlamp in de huisartsenpraktijk geen meerwaarde.

• Noot 3.↲

  Hyperpigmentatie en (genees)middelen Naast de reeds genoemde geneesmiddelen is sporadisch hyperpigmentatie van de huid beschreven bij het gebruik van onder andere fluorouracil, lidocaïne-prilocaïnecrème, imiquimod, clonidine, diltiazem, SSRI’s en tricyclische antidepressiva. Cytostatica (cyclofosfamide , methotrexaat) kunnen naast diffuse hyperpigmentatie ook hyperpigmentatie geven op de aan licht blootgestelde huiddelen. Fototoxische en fotoallergische stoffen zijn onder andere furocumarinen (psoralenen), koolteerderivaten, antiseptica (gehalogeneerde salicylaniliden, hexachlorofeen), parfumstoffen (musk ambrette), witmakers (stilbenen in zeep en textiel) en zonnebrandcrèmes (para-aminobenzoëzuur, cinnamaten, benzofenonen) [Aronson 2006, Bruinsma 2000, Van Vloten 2000].

• Noot 4.↲

  Differentiaaldiagnose Postinflammatoïre hyperpigmentatie ontstaat waarschijnlijk door stimulatie van de pigmentsynthese onder invloed van ontstekingsmediatoren (prostaglandinen, leukotriënen) en wordt vooral gezien bij mensen met een donker huidtype. Hyperpigmentatie in aansluiting op acne kan maanden tot jaren blijven bestaan [zie ook de NHG-Standaard Acne, Van Vloten 2000, Sillevis Smitt 2004]. Bij patiënten van Aziatische afkomst komt een op melasma lijkende horinaevus voor, die bestaat uit scherp omschreven gehyperpigmenteerde vlekken, vooral op de wangen. Deze vlekken kunnen in de loop der jaren vervloeien tot grotere hyperpigmentaties [Ee 2005].

• Noot 5.↲

  Zwangerschap en lactatie Belangrijke redenen om tijdens de zwangerschap of lactatie niet-medicamenteus te behandelen zijn dat zwangerschapsmasker (melasma gravidarum) na de zwangerschap spontaan kan verdwijnen en dat er onvoldoende gegevens zijn over de veiligheid van het gebruik van huidblekende middelen tijdens de zwangerschap of lactatie.

• Noot 6.

  Azelaïnezuur Werking: azelaïnezuur is een dicarbonvetzuur dat, waarschijnlijk door remming van de groei van melanocyten en van de melanineproductie, hyperpigmentatie vermindert. Omdat azelaïnezuur ook keratolytische en bacteriostatische eigenschappen heeft, wordt het ook toegepast voor de behandeling van acne. In Nederland is azelaïnezuur als FNA-preparaat verkrijgbaar in een 20% lanettecrème. Werkzaamheid: in een gerandomiseerd dubbelblind onderzoek (n = 52) bij patiënten met een donker huidtype bleek de subjectieve score van de pigmentintensiteit op een vijfpuntsschaal na 24 weken behandeling met azelaïnezuurcrème 20% te zijn verlaagd met 20%, tegenover 4% in de controlegroep (p = 0,021) [Lowe 1998]. In een ander gerandomiseerd dubbelblind onderzoek (n = 155) bij patiënten met een donker huidtype bleek behandeling met azelaïnezuurcrème 20% gedurende 24 weken effectiever dan hydrochinoncrème 2%. Bij 57% van de patiënten in de azelaïnezuurgroep nam de pigmentintensiteit af met 2 of 3 punten op een vijfpuntsschaal, in de hydrochinongroep was dit het geval bij 37% (p < 0,05). Azelaïnezuur deed ook de omvang van de melasmaplek significant verder afnemen dan hydrochinon [Verallo-Rowell 1989]. Een Thais gerandomiseerd dubbelblind onderzoek (n = 340) vond na 24 weken behandeling met 2 dd azelaïnezuurcrème 20% of hydrochinoncrème 2% naast het gebruik van zonnebrandcrème bij respectievelijk 69% en 44% een ‘goed’ tot ‘uitstekend’ (en significant verschillend) resultaat [Sivayathorn 1995]. In een Zuid-Amerikaans gerandomiseerd dubbelblind onderzoek (n = 329 vrouwen) met azelaïnezuurcrème 20% en hydrochinoncrème 4% gedurende 24 weken, bleken beide middelen een vergelijkbaar effect te bereiken (bij gemiddeld 69% een goed of uitstekend subjectief resultaat). Ook in dit onderzoek had het merendeel van de patiënten een donker huidtype [Balina 1991]. Bijwerkingen: soms branderigheid, jeuk droogheid, roodheid (vooral tijdens de eerste vier weken behandeling). In de beschreven onderzoeken werden de genoemde bijwerkingen gemeld bij ongeveer 5-25% van de patiënten. Aandachtspunten: vermijd contact met ogen en slijmvliezen. Over de veiligheid van het gebruik tijdens zwangerschap of lactatie zijn onvoldoende gegevens beschikbaar [De Gier 2007]. Derhalve wordt het gebruik tijdens de zwangerschap of lactatie afgeraden. Conclusie: de kwaliteit van de onderzoeken naar azelaïnezuur laat door methodologische tekortkomingen te wensen over. Meestal werd een subjectieve en door de onderzoeker geregistreerde uitkomstmaat gebruikt. Op grond van de beschreven onderzoeken lijkt de effectiviteit van azelaïnezuurcrème 20% en hydrochinoncrème 4% vergelijkbaar te zijn. Doordat het merendeel van de onderzochte patiënten een gepigmenteerde huid heeft, is onduidelijk hoe effectief het middel is in de Nederlandse populatie, die overwegend een licht huidtype heeft. Indien medicamenteuze behandeling gewenst is, is behandeling met lokaal azelaïnezuur een mogelijkheid, hoewel de onderbouwing van de effectiviteit mager is.

• Noot 7.

  Hydrochinon Werking: hydrochinon remt de melaninesynthese in de melanocyt. Een pigmentrijke huid bleekt sneller dan een pigmentarme huid. Hydrochinon is als FNA-preparaat verkrijgbaar als 2% en als 5%-crème met lanettecrème als basis. Werkzaamheid: in een gerandomiseerd dubbelblind ‘split-face’ onderzoek in de tweede lijn bij dertig Braziliaanse patiënten (donker huidtype) werd de effectiviteit van hydrochinoncrème 4% en die van een andere samengestelde huidblekende crème vergeleken met placebocrème. Na drie maanden behandeling, waarbij naast een zonwerend middel eenmaal daags aan één zijde van het gezicht de interventiecrème werd gebruikt en aan de andere zijde placebo, liet hydrochinon in vergelijking met placebo bij 77% van de patiënten een verbetering zien [Haddad 2003]. In een ander Braziliaans gerandomiseerd dubbelblind onderzoek (n = 48) bleek, naar het oordeel van de onderzoeker, hydrochinoncrème 4% 2 dd na twaalf weken genezing te geven bij 38% en enige verbetering bij 57%. In de met placebo behandelde groep was dit respectievelijk 8% en 58%, bij 17% werd geen effect gezien [Ennes 2000]. Bijwerkingen: bij hydrochinon kunnen lokaal een brandend of prikkelend gevoel, jeuk, droge huid en roodheid als bijwerking optreden. Bij langdurig gebruik zijn sensibilisatie, lokale vlekkige hypopigmentatie (confettidepigmentatie) en hyperpigmentatie (ochronose) beschreven. In de besproken onderzoeken (ook met de triplecrème) werd overigens geen ochronose waargenomen. In een overzichtsartikel wordt gewezen op de mogelijke gezondheidsrisico’s van hydrochinon. Ongeveer 45% van de op de huid aangebrachte dosis wordt snel door de huid geabsorbeerd. De metabolisering, die voornamelijk via de lever en het beenmerg plaatsvindt, verloopt trager, zodat het middel zich bij frequent en langdurig gebruik kan ophopen in het lichaam. Op basis van dierproefonderzoeken kan niet worden uitgesloten dat hydrochinon bij langdurig en herhaald gebruik bij mensen op langere termijn carcinogene effecten heeft [Kooyers 2004]. Conclusie: de effectiviteit van hydrochinon is onduidelijk door het gebrek aan goed opgezet onderzoek. De klinische relevantie van de resultaten is beperkt doordat in het beschikbare onderzoek overwegend gebruik werd gemaakt van subjectieve, door de onderzoeker beoordeelde uitkomstmaten en het merendeel van de onderzochte patiënten een donker huidtype had. Gelet op de onduidelijkheid over het effect bij patiënten met een lichte huidskleur en de mogelijk carcinogene effecten bij langdurig gebruik raden we het gebruik van hydrochinon in de huisartsenpraktijk af.

• Noot 8.

  Hydrochinon in combinatiecrèmes (triplecrème) Werkzaamheid: in een aantal onderzoeken is de effectiviteit onderzocht van een triplecrème, samengesteld uit hydrochinon, een lokaal corticosteroïd en tretinoïne. Er werd geen onderzoek gevonden waarin de triplecrème met placebo werd vergeleken. In een RCT (n = 641) werden patiënten met verschillende huidtypen gedurende acht weken behandeld met een triplecrème van tretinoïne 0,05%, hydrochinon 4% en fluocinolonacetonide 0,01%, of met duocrèmes waarin tretinoïne met hydrochinon werd gecombineerd (TH) dan wel een van beide met fluocinolon (TF, HF). Na acht weken was, naar het oordeel van de voor de behandeling geblindeerde onderzoeker, in de triplegroep 26,1% genezen en in de TH-, TF- en HF-groepen respectievelijk 9,5%, 1,9% en 2,5% (p = 0,0001). Het secundaire eindpunt – volledige of bijna complete genezing – was in de triplegroep 77% en in de TH-, TF- en HF-groepen respectievelijk 47%, 27% en 42% (p < 0,001) [Taylor 2003]. Bij 585 patiënten uit dit onderzoek werden de langetermijneffecten van het intermitterend en zo nodig herhaald gebruik van de triplecrème gedurende twaalf maanden onderzocht. Van deze patiënten kreeg 61% milde voorbijgaande lokale bijwerkingen zoals erytheem en schilferende of schrale huid, en stopte 2,5% de behandeling in verband met lokale bijwerkingen [Torok 2005]. In een Irakees dubbelblind RCT (n = 36) had twaalf weken behandeling met een triplecrème (hydrochinon 4%, dexamethason 0,05%, tretinoïne 0,05%) of hydrochinoncrème 4% een goed effect bij respectievelijk 75% en 25% van de patiënten. Onduidelijk is in hoeverre dit verschil klinisch relevant is [Astaneh 2005]. In de Verenigde Staten is de triplecrème Tri-Luma^® (tretinoïne, hydrochinon en fluocinolon) geregistreerd voor de behandeling van melasma. In Nederland is geen FNA-preparaat of specialité van een triplecrème beschikbaar. Conclusie: op basis van de resultaten van de beschreven onderzoeken lijkt triplecrème een gunstiger effect te hebben dan combinaties van twee van de samenstellende middelen, maar ook meer kans te geven op (milde) bijwerkingen. De klinische relevantie van de resultaten is beperkt doordat in het beschikbare onderzoek overwegend gebruik werd gemaakt van subjectieve, door de onderzoeker beoordeelde uitkomstmaten en het merendeel van de onderzochte patiënten (behalve in het onderzoek van Taylor et al.) een donker huidtype had. Gelet op de onduidelijkheid over het effect bij patiënten met een lichte huidskleur en de mogelijk carcinogene effecten van hydrochinon bij langdurig gebruik raden we het gebruik van hydrochinon in een combinatiecrème in de huisartsenpraktijk af.

• Noot 9.

  Camouflagecrème Voor advies over het gebruik van camouflagecrème kan de patiënt worden verwezen naar een erkende huidtherapeut.

• Noot 10.

  Zonlicht De aanbeveling om blootstelling aan de zon bij melasma te beperken is gebaseerd op pathofysiologische overwegingen. Placebogecontroleerd onderzoek naar het (preventieve) effect van zonnebrandcrème met hoge beschermingsfactor is niet gevonden. Een overzichtsartikel beschrijft een onderzoek waarin het blekende effect van hydrochinoncrème 4% in combinatie met een zonwerende crème ongeveer even groot bleek als dat van vier behandelingen hydrochinoncrème 4% met glycolzuur (een huidafschilferend middel) [Gupta 2006].

• Noot 11.

  Licht- en laserbehandeling Bij de ‘intense pulse light’-therapie (IPL-therapie of flitslichttherapie) wordt het melanine blootgesteld aan licht met een specifieke golflengte en intensiteit, zodat een blekend effect ontstaat. Er werd één gerandomiseerd vergelijkend onderzoek (n = 33) gevonden waarbij IPL-therapie, toegevoegd aan een behandeling met hydrochinoncrème en zonnebrandcrème, na zestien weken een gunstiger effect liet zien dan de laatstgenoemde twee middelen alleen (respectievelijk 40% en 12% verbetering ten opzichte van de normale huid). Bij controle van de met IPL behandelde groep 24 weken na de laatste behandeling was de verbetering echter afgenomen tot 24% [Wang 2004]. Er is slechts weinig goed opgezet onderzoek beschikbaar over het effect van lasertherapie. In de onderzoeken die zijn gedaan werd geen of beperkt effect gevonden en trad frequent postinflammatoire hyperpigmentatie op. De plaats van IPL- of lasertherapie is onduidelijk.

• Noot 12.

  Tretinoïne (vitamine-A-zuur) Werking: tretinoïne heeft vermoedelijk een blekend effect doordat het de melanineproductie afremt. Daarnaast heeft het ontstekingsachtige effecten met een versnelde turn-over van hoorncellen. In Nederland is tretinoïnecrème als FNA-preparaat beschikbaar in concentraties van 0,02 en 0,05% en wordt toegepast bij acne. Werkzaamheid: in een gerandomiseerd onderzoek onder Afro-Amerikaanse vrouwen (n = 30) deed tretinoïnecrème 0,1% de mate en ernst van melasma na tien maanden behandeling afnemen met 32%, in de groep die alleen de crèmebasis kreeg was dit 10% (p = 0,03). Objectief (met de colorimeter) werd enige afname van de pigmentintensiteit gemeten [Kimbrough-Green 1994]. In een RCT onder Kaukasische vrouwen (n = 38) verbeterde de met tretinoïnecrème 0,1% behandelde groep na veertig weken behandeling met 68%, de met het vehikel behandelde groep met 5% (p = 0,0006). Ook objectief gemeten (colorimeter en histologisch onderzoek) werd een significante vermindering van pigment gezien. Opmerkelijk was dat er bij gebruik van de crèmebasis histologisch een toename van pigment werd gezien [Griffiths 1993]. Er werd één gerandomiseerd open-labelonderzoek (n = 50) gevonden waarin zes maanden behandeling met tretinoïne 0,05% toegevoegd aan azelaïnezuurcrème 20% weliswaar een sneller maar nauwelijks groter blekend effect had dan azelaïnezuurcrème alleen [Graupe 1996]. De resultaten van tretinoïne gecombineerd met hydrochinon en/of een corticosteroïd worden in noot 8 beschreven. Bijwerkingen: voorbijgaande irritatie van de huid (roodheid, brandend gevoel, droge huid), schilfering, jeuk, verhoogde gevoeligheid voor zonlicht en hypo- of hyperpigmentaties (postinflammatoir). In de beschreven onderzoeken worden de bijwerkingen erytheem en irritatie omschreven als mild (‘retinoïde dermatitis’), maar dit wordt wel bij het leeuwendeel van de patiënten (67-88%) gemeld. Conclusie: door gebrek aan onderzoek is een uitspraak over het nut van behandeling van melasma met tretinoïne niet mogelijk.

• Noot 13.

  Overige middelen Huidafschilferende middelen: glycolzuur (fruitzuur) wordt toegepast voor de behandeling van pigmentstoornissen in de tweede lijn en in centra voor huidverzorging. Het heeft een blekend effect op de huid door versnelde turn-over van de huidcellen (‘peeling’) en verwijdering van melanine. Het middel wordt eenmaal per één of twee weken gedurende acht tot twintig minuten op de huid aangebracht en daarna afgespoeld. Meestal worden zes behandelingen gegeven. In verschillende onderzoeken (patiëntenseries, niet-gerandomiseerd vergelijkend onderzoek) is het blekende effect van glycolzuur bevestigd. Nadelen zijn onder andere persisterende roodheid na behandeling en hyperpigmentatie. Over de effectiviteit van andere toegepaste huidafschilferende middelen, zoals salicylzuur 20-30% en trichloorazijnzuur, is weinig bekend [Gupta 2006, Rendon 2006]. Lokale corticosteroïden: het werkingsmechanisme van lokale corticosteroïden ter vermindering van melasma is niet bekend. Mogelijk remmen zij de melanineproductie en verminderen zij, indien toegevoegd aan tretinoïne en/of hydrochinon, de irritatieve bijwerking van deze middelen. In één ‘split-face’ RCT (n = 15) werd een gunstig effect gevonden van bètamethasoncrème in vergelijking met de crèmebasis na drie maanden behandeling [Neering 1975]. Het effect van corticosteroïden in combinatie met hydrochinon of tretinoïne wordt beschreven in noot 8. Naar isotretinoïne, adapaleen en kojiczuur is te weinig onderzoek gedaan om een uitspraak over de werkzaamheid te kunnen doen. Dit geldt ook voor de effectiviteit van de orale behandeling met pycnogenol (een extract van de bast van de pijnboom).

• Noot 14.↲

  Azelaïnezuur Werking: azelaïnezuur is een dicarbonvetzuur dat, waarschijnlijk door remming van de groei van melanocyten en van de melanineproductie, hyperpigmentatie vermindert. Omdat azelaïnezuur ook keratolytische en bacteriostatische eigenschappen heeft, wordt het ook toegepast voor de behandeling van acne. In Nederland is azelaïnezuur als FNA-preparaat verkrijgbaar in een 20% lanettecrème. Werkzaamheid: in een gerandomiseerd dubbelblind onderzoek (n = 52) bij patiënten met een donker huidtype bleek de subjectieve score van de pigmentintensiteit op een vijfpuntsschaal na 24 weken behandeling met azelaïnezuurcrème 20% te zijn verlaagd met 20%, tegenover 4% in de controlegroep (p = 0,021) [Lowe 1998]. In een ander gerandomiseerd dubbelblind onderzoek (n = 155) bij patiënten met een donker huidtype bleek behandeling met azelaïnezuurcrème 20% gedurende 24 weken effectiever dan hydrochinoncrème 2%. Bij 57% van de patiënten in de azelaïnezuurgroep nam de pigmentintensiteit af met 2 of 3 punten op een vijfpuntsschaal, in de hydrochinongroep was dit het geval bij 37% (p < 0,05). Azelaïnezuur deed ook de omvang van de melasmaplek significant verder afnemen dan hydrochinon [Verallo-Rowell 1989]. Een Thais gerandomiseerd dubbelblind onderzoek (n = 340) vond na 24 weken behandeling met 2 dd azelaïnezuurcrème 20% of hydrochinoncrème 2% naast het gebruik van zonnebrandcrème bij respectievelijk 69% en 44% een ‘goed’ tot ‘uitstekend’ (en significant verschillend) resultaat [Sivayathorn 1995]. In een Zuid-Amerikaans gerandomiseerd dubbelblind onderzoek (n = 329 vrouwen) met azelaïnezuurcrème 20% en hydrochinoncrème 4% gedurende 24 weken, bleken beide middelen een vergelijkbaar effect te bereiken (bij gemiddeld 69% een goed of uitstekend subjectief resultaat). Ook in dit onderzoek had het merendeel van de patiënten een donker huidtype [Balina 1991]. Bijwerkingen: soms branderigheid, jeuk droogheid, roodheid (vooral tijdens de eerste vier weken behandeling). In de beschreven onderzoeken werden de genoemde bijwerkingen gemeld bij ongeveer 5-25% van de patiënten. Aandachtspunten: vermijd contact met ogen en slijmvliezen. Over de veiligheid van het gebruik tijdens zwangerschap of lactatie zijn onvoldoende gegevens beschikbaar [De Gier 2007]. Derhalve wordt het gebruik tijdens de zwangerschap of lactatie afgeraden. Conclusie: de kwaliteit van de onderzoeken naar azelaïnezuur laat door methodologische tekortkomingen te wensen over. Meestal werd een subjectieve en door de onderzoeker geregistreerde uitkomstmaat gebruikt. Op grond van de beschreven onderzoeken lijkt de effectiviteit van azelaïnezuurcrème 20% en hydrochinoncrème 4% vergelijkbaar te zijn. Doordat het merendeel van de onderzochte patiënten een gepigmenteerde huid heeft, is onduidelijk hoe effectief het middel is in de Nederlandse populatie, die overwegend een licht huidtype heeft. Indien medicamenteuze behandeling gewenst is, is behandeling met lokaal azelaïnezuur een mogelijkheid, hoewel de onderbouwing van de effectiviteit mager is.

• Noot 15.↲

  Hydrochinon Werking: hydrochinon remt de melaninesynthese in de melanocyt. Een pigmentrijke huid bleekt sneller dan een pigmentarme huid. Hydrochinon is als FNA-preparaat verkrijgbaar als 2% en als 5%-crème met lanettecrème als basis. Werkzaamheid: in een gerandomiseerd dubbelblind ‘split-face’ onderzoek in de tweede lijn bij dertig Braziliaanse patiënten (donker huidtype) werd de effectiviteit van hydrochinoncrème 4% en die van een andere samengestelde huidblekende crème vergeleken met placebocrème. Na drie maanden behandeling, waarbij naast een zonwerend middel eenmaal daags aan één zijde van het gezicht de interventiecrème werd gebruikt en aan de andere zijde placebo, liet hydrochinon in vergelijking met placebo bij 77% van de patiënten een verbetering zien [Haddad 2003]. In een ander Braziliaans gerandomiseerd dubbelblind onderzoek (n = 48) bleek, naar het oordeel van de onderzoeker, hydrochinoncrème 4% 2 dd na twaalf weken genezing te geven bij 38% en enige verbetering bij 57%. In de met placebo behandelde groep was dit respectievelijk 8% en 58%, bij 17% werd geen effect gezien [Ennes 2000]. Bijwerkingen: bij hydrochinon kunnen lokaal een brandend of prikkelend gevoel, jeuk, droge huid en roodheid als bijwerking optreden. Bij langdurig gebruik zijn sensibilisatie, lokale vlekkige hypopigmentatie (confettidepigmentatie) en hyperpigmentatie (ochronose) beschreven. In de besproken onderzoeken (ook met de triplecrème) werd overigens geen ochronose waargenomen. In een overzichtsartikel wordt gewezen op de mogelijke gezondheidsrisico’s van hydrochinon. Ongeveer 45% van de op de huid aangebrachte dosis wordt snel door de huid geabsorbeerd. De metabolisering, die voornamelijk via de lever en het beenmerg plaatsvindt, verloopt trager, zodat het middel zich bij frequent en langdurig gebruik kan ophopen in het lichaam. Op basis van dierproefonderzoeken kan niet worden uitgesloten dat hydrochinon bij langdurig en herhaald gebruik bij mensen op langere termijn carcinogene effecten heeft [Kooyers 2004]. Conclusie: de effectiviteit van hydrochinon is onduidelijk door het gebrek aan goed opgezet onderzoek. De klinische relevantie van de resultaten is beperkt doordat in het beschikbare onderzoek overwegend gebruik werd gemaakt van subjectieve, door de onderzoeker beoordeelde uitkomstmaten en het merendeel van de onderzochte patiënten een donker huidtype had. Gelet op de onduidelijkheid over het effect bij patiënten met een lichte huidskleur en de mogelijk carcinogene effecten bij langdurig gebruik raden we het gebruik van hydrochinon in de huisartsenpraktijk af.

• Noot 16.↲

  Hydrochinon in combinatiecrèmes (triplecrème) Werkzaamheid: in een aantal onderzoeken is de effectiviteit onderzocht van een triplecrème, samengesteld uit hydrochinon, een lokaal corticosteroïd en tretinoïne. Er werd geen onderzoek gevonden waarin de triplecrème met placebo werd vergeleken. In een RCT (n = 641) werden patiënten met verschillende huidtypen gedurende acht weken behandeld met een triplecrème van tretinoïne 0,05%, hydrochinon 4% en fluocinolonacetonide 0,01%, of met duocrèmes waarin tretinoïne met hydrochinon werd gecombineerd (TH) dan wel een van beide met fluocinolon (TF, HF). Na acht weken was, naar het oordeel van de voor de behandeling geblindeerde onderzoeker, in de triplegroep 26,1% genezen en in de TH-, TF- en HF-groepen respectievelijk 9,5%, 1,9% en 2,5% (p = 0,0001). Het secundaire eindpunt – volledige of bijna complete genezing – was in de triplegroep 77% en in de TH-, TF- en HF-groepen respectievelijk 47%, 27% en 42% (p < 0,001) [Taylor 2003]. Bij 585 patiënten uit dit onderzoek werden de langetermijneffecten van het intermitterend en zo nodig herhaald gebruik van de triplecrème gedurende twaalf maanden onderzocht. Van deze patiënten kreeg 61% milde voorbijgaande lokale bijwerkingen zoals erytheem en schilferende of schrale huid, en stopte 2,5% de behandeling in verband met lokale bijwerkingen [Torok 2005]. In een Irakees dubbelblind RCT (n = 36) had twaalf weken behandeling met een triplecrème (hydrochinon 4%, dexamethason 0,05%, tretinoïne 0,05%) of hydrochinoncrème 4% een goed effect bij respectievelijk 75% en 25% van de patiënten. Onduidelijk is in hoeverre dit verschil klinisch relevant is [Astaneh 2005]. In de Verenigde Staten is de triplecrème Tri-Luma^® (tretinoïne, hydrochinon en fluocinolon) geregistreerd voor de behandeling van melasma. In Nederland is geen FNA-preparaat of specialité van een triplecrème beschikbaar. Conclusie: op basis van de resultaten van de beschreven onderzoeken lijkt triplecrème een gunstiger effect te hebben dan combinaties van twee van de samenstellende middelen, maar ook meer kans te geven op (milde) bijwerkingen. De klinische relevantie van de resultaten is beperkt doordat in het beschikbare onderzoek overwegend gebruik werd gemaakt van subjectieve, door de onderzoeker beoordeelde uitkomstmaten en het merendeel van de onderzochte patiënten (behalve in het onderzoek van Taylor et al.) een donker huidtype had. Gelet op de onduidelijkheid over het effect bij patiënten met een lichte huidskleur en de mogelijk carcinogene effecten van hydrochinon bij langdurig gebruik raden we het gebruik van hydrochinon in een combinatiecrème in de huisartsenpraktijk af.

• Noot 17.↲

  Camouflagecrème Voor advies over het gebruik van camouflagecrème kan de patiënt worden verwezen naar een erkende huidtherapeut.

• Noot 18.↲

  Zonlicht De aanbeveling om blootstelling aan de zon bij melasma te beperken is gebaseerd op pathofysiologische overwegingen. Placebogecontroleerd onderzoek naar het (preventieve) effect van zonnebrandcrème met hoge beschermingsfactor is niet gevonden. Een overzichtsartikel beschrijft een onderzoek waarin het blekende effect van hydrochinoncrème 4% in combinatie met een zonwerende crème ongeveer even groot bleek als dat van vier behandelingen hydrochinoncrème 4% met glycolzuur (een huidafschilferend middel) [Gupta 2006].

• Noot 19.↲

  Licht- en laserbehandeling Bij de ‘intense pulse light’-therapie (IPL-therapie of flitslichttherapie) wordt het melanine blootgesteld aan licht met een specifieke golflengte en intensiteit, zodat een blekend effect ontstaat. Er werd één gerandomiseerd vergelijkend onderzoek (n = 33) gevonden waarbij IPL-therapie, toegevoegd aan een behandeling met hydrochinoncrème en zonnebrandcrème, na zestien weken een gunstiger effect liet zien dan de laatstgenoemde twee middelen alleen (respectievelijk 40% en 12% verbetering ten opzichte van de normale huid). Bij controle van de met IPL behandelde groep 24 weken na de laatste behandeling was de verbetering echter afgenomen tot 24% [Wang 2004]. Er is slechts weinig goed opgezet onderzoek beschikbaar over het effect van lasertherapie. In de onderzoeken die zijn gedaan werd geen of beperkt effect gevonden en trad frequent postinflammatoire hyperpigmentatie op. De plaats van IPL- of lasertherapie is onduidelijk.

• Noot 20.↲

  Tretinoïne (vitamine-A-zuur) Werking: tretinoïne heeft vermoedelijk een blekend effect doordat het de melanineproductie afremt. Daarnaast heeft het ontstekingsachtige effecten met een versnelde turn-over van hoorncellen. In Nederland is tretinoïnecrème als FNA-preparaat beschikbaar in concentraties van 0,02 en 0,05% en wordt toegepast bij acne. Werkzaamheid: in een gerandomiseerd onderzoek onder Afro-Amerikaanse vrouwen (n = 30) deed tretinoïnecrème 0,1% de mate en ernst van melasma na tien maanden behandeling afnemen met 32%, in de groep die alleen de crèmebasis kreeg was dit 10% (p = 0,03). Objectief (met de colorimeter) werd enige afname van de pigmentintensiteit gemeten [Kimbrough-Green 1994]. In een RCT onder Kaukasische vrouwen (n = 38) verbeterde de met tretinoïnecrème 0,1% behandelde groep na veertig weken behandeling met 68%, de met het vehikel behandelde groep met 5% (p = 0,0006). Ook objectief gemeten (colorimeter en histologisch onderzoek) werd een significante vermindering van pigment gezien. Opmerkelijk was dat er bij gebruik van de crèmebasis histologisch een toename van pigment werd gezien [Griffiths 1993]. Er werd één gerandomiseerd open-labelonderzoek (n = 50) gevonden waarin zes maanden behandeling met tretinoïne 0,05% toegevoegd aan azelaïnezuurcrème 20% weliswaar een sneller maar nauwelijks groter blekend effect had dan azelaïnezuurcrème alleen [Graupe 1996]. De resultaten van tretinoïne gecombineerd met hydrochinon en/of een corticosteroïd worden in noot 8 beschreven. Bijwerkingen: voorbijgaande irritatie van de huid (roodheid, brandend gevoel, droge huid), schilfering, jeuk, verhoogde gevoeligheid voor zonlicht en hypo- of hyperpigmentaties (postinflammatoir). In de beschreven onderzoeken worden de bijwerkingen erytheem en irritatie omschreven als mild (‘retinoïde dermatitis’), maar dit wordt wel bij het leeuwendeel van de patiënten (67-88%) gemeld. Conclusie: door gebrek aan onderzoek is een uitspraak over het nut van behandeling van melasma met tretinoïne niet mogelijk.

• Noot 21.↲

  Overige middelen Huidafschilferende middelen: glycolzuur (fruitzuur) wordt toegepast voor de behandeling van pigmentstoornissen in de tweede lijn en in centra voor huidverzorging. Het heeft een blekend effect op de huid door versnelde turn-over van de huidcellen (‘peeling’) en verwijdering van melanine. Het middel wordt eenmaal per één of twee weken gedurende acht tot twintig minuten op de huid aangebracht en daarna afgespoeld. Meestal worden zes behandelingen gegeven. In verschillende onderzoeken (patiëntenseries, niet-gerandomiseerd vergelijkend onderzoek) is het blekende effect van glycolzuur bevestigd. Nadelen zijn onder andere persisterende roodheid na behandeling en hyperpigmentatie. Over de effectiviteit van andere toegepaste huidafschilferende middelen, zoals salicylzuur 20-30% en trichloorazijnzuur, is weinig bekend [Gupta 2006, Rendon 2006]. Lokale corticosteroïden: het werkingsmechanisme van lokale corticosteroïden ter vermindering van melasma is niet bekend. Mogelijk remmen zij de melanineproductie en verminderen zij, indien toegevoegd aan tretinoïne en/of hydrochinon, de irritatieve bijwerking van deze middelen. In één ‘split-face’ RCT (n = 15) werd een gunstig effect gevonden van bètamethasoncrème in vergelijking met de crèmebasis na drie maanden behandeling [Neering 1975]. Het effect van corticosteroïden in combinatie met hydrochinon of tretinoïne wordt beschreven in noot 8. Naar isotretinoïne, adapaleen en kojiczuur is te weinig onderzoek gedaan om een uitspraak over de werkzaamheid te kunnen doen. Dit geldt ook voor de effectiviteit van de orale behandeling met pycnogenol (een extract van de bast van de pijnboom).