Nieuwe behandelingen voor multipel myeloom

Epidemiologie en pathogenese

Multipel myeloom of ziekte van Kahler is een kwaadaardige woekering van plasmacellen in met name het beenmerg. De aandoening maakt 1% uit van alle kwaadaardige aandoeningen en ongeveer 10% van de hematologische maligniteiten. In Nederland komen er jaarlijks ongeveer zevenhonderd nieuwe patiënten bij, met een gemiddelde leeftijd van 69 jaar – 5% van de patiënten is bij de diagnose jonger dan 40 jaar. Helaas verstrijkt er nog steeds veel tijd tussen het ontstaan van de klachten en het moment dat de diagnose gesteld is en de behandeling kan beginnen.1 Voor een deel ligt dit aan de patiënt zelf, maar ook bij de huisarts en de medisch specialist ontstaat de nodige vertraging. Normale plasmacellen produceren allerlei soorten antistoffen (immunoglobulines) die bacteriële en virale infecties tegengaan. Bij multipel myeloom ontstaat er een klonale woekering van plasmacellen, die dus allemaal één bepaald type antistof produceren, het zogeheten paraproteïne of monoklonaal proteïne (M-proteïne). Het M-proteïne wordt gebruikt als tumormarker bij diagnostiek voor multipel myeloom en verwante aandoeningen, en ook om aan de hand van de plasmaspiegels het effect van de behandelingen te volgen. Een M-proteïne bestaat uit twee zware en twee lichte ketens [figuur 1]. Soms maakt de myeloomcel een overmaat aan lichte ketens, zodat er ook vrije lichte ketens in het bloed verschijnen. Ook deze vrije lichte ketens (light chains, kappa of lambda) worden gebruikt bij de diagnostiek en het bepalen van de respons.

Klinische verschijnselen

Myeloompatiënten hebben allerlei symptomen, die terug te voeren zijn op de plasmacelwoekering in het beenmerg en op de hoge gehaltes M-proteïne en vrije lichte ketens in het bloed [figuur 2].2 De aanwezigheid van het myeloom onderdrukt soms de normale bloedaanmaak in het beenmerg, waardoor anemie ontstaat en soms ook trombopenie of leukopenie. Ook zijn er te weinig normale plasmacellen in het beenmerg, waardoor de productie van polyklonale antistoffen afneemt. Ernstige infecties, met name van gekapselde bacteriën zoals de pneumokok, komen daardoor vaker voor. Vijftien tot dertig procent van de myeloompatiënten heeft bij diagnose een verhoogd serumcalciumgehalte. Die hypercalciëmie ontstaat doordat de myeloomcellen de botafbrekende cellen (osteoclasten) activeren, zodat de botafbraak toeneemt en er veel extra calcium vrijkomt. De hypercalciëmie zorgt voor klachten zoals misselijkheid, braken, polyurie, dorst, obstipatie, moeheid en verwardheid, en kan onbehandeld leiden tot hartritmestoornissen en coma. De botafbraak zelf veroorzaakt soms ernstige botpijnen, vaak in de ribben en laag in de rug, en kan ook leiden tot spontane botbreuken en tot het inzakken van wervels. Door dat laatste kunnen patiënten vele centimeters korter worden. Botfragmenten of tumormassa’s die zich buiten het bot uitbreiden knellen soms zenuwwortels of delen van het ruggenmerg af, zodat er ernstige neurologische uitvalsverschijnselen ontstaan. Ongeveer 20% van de myeloompatiënten blijkt bij diagnose een nierfunctiestoornis te hebben. Een mogelijke oorzaak is uitdroging ten gevolge van polyurie bij hypercalciëmie, maar de stoornis kan ook te wijten zijn aan cast nefropathie, wanneer de in overmaat gevormde lichte ketens neerslaan in de tubuli van de nier.

Behandeling

Prognose

De overgrote meerderheid van de patiënten met multipel myeloom is nog steeds niet te genezen. De behandeling, en daarmee de overleving, is de laatste jaren echter aanzienlijk verbeterd. De behandeling gaat van start zodra de aandoening schade begint toe te brengen aan eindorganen. Men hanteert hiervoor het acroniem CRAB4 (hyperCalciëmie, Renale problematiek, Anemie of Botaantasting); in het stadiëringssysteem van Durie en Salmon komt dit overeen met stadium II of III [figuur 3]. De meeste patiënten jonger dan 65 jaar ondergaan tegenwoordig een autologe stamceltransplantatie (dus met eigen perifeer bloed of beenmergstamcellen, en niet van een donor). Daarnaast zijn er nieuwe middelen beschikbaar gekomen tegen het myeloom, waaronder de immunomodulatory drugs (IMiD’s) thalidomide en lenalidomide, en de proteasoomremmer bortezomib [tabel].67 Ook de ondersteunende behandeling (supportive care) tijdens de chemokuren is verbeterd. Zo kan men antibiotica en antivirale middelen toedienen ter preventie van infecties, en groeifactoren zoals erytropoëtine (EPO) bij bloedarmoede of granulocyte-colony-stimulating factor (G-CSF) om neutropene koorts te voorkomen. In dezelfde categorie valt ook de toepassing van bisfosfonaten ter preventie van pathologische fracturen.8 Deze nieuwe ontwikkelingen hebben de overleving van myeloompatiënten sterk verbeterd. In de Amerikaanse Mayo Clinics is de overleving vanaf diagnose tussen 1998 en 2008 toegenomen van 30 tot 45 maanden, en hebben IMiD’s en bortezomib de mediane overleving van patiënten die na eerdere autologe stamceltransplantatie een recidief ontwikkelden doen stijgen van 12 tot 24 maanden.9 In Nederland worden zo veel mogelijk myeloompatiënten in onderzoeksverband behandeld. De stichting Hemato-Oncologie voor Volwassenen Nederland (HOVON) coördineert deze onderzoeken in Nederland.

Overzicht van de behandeling

Patiënten jonger dan 65 jaar krijgen een intensieve behandeling die – buiten onderzoeksverband – begint met drie tot vier kuren bestaande uit de combinatie van thalidomide, adriamycine en dexamethason (TAD). Na deze kuren krijgt de patiënt een hoge dosis melfalan om de overgebleven myeloomcellen te vernietigen. Omdat deze kuur ook de normale hematopoëse volledig vernietigt, geeft men de patiënt na afloop van de behandeling in een autologe stamceltransplantatie (auto-SCT) de eigen stamcellen terug die voorafgaand aan de transplantatie zijn afgenomen uit eigen bloed of beenmerg.10 Een zeer klein percentage van de patiënten heeft na auto-SCT een zodanig lange ziektevrije overleving dat ze mogelijk genezen zijn. De meerderheid is echter ook na deze behandeling nog niet genezen; de mediane overleving is 73 maanden.11 Een nieuw onderzoek (Hovon 95) zal het effect van nieuwe middelen evalueren en ook onderzoeken of auto-SCT met behulp daarvan kan worden uitgesteld tot aan het eerste recidief. Patiënten die ouder zijn dan 65 jaar of die – bijvoorbeeld vanwege comorbiditeit of slechte conditie – het intensieve traject van een auto-SCT niet aankunnen, krijgen tegenwoordig buiten onderzoeksverband orale chemotherapie, bestaande uit melfalan en prednison gecombineerd met thalidomide (MP-T).10 De mediane overleving na deze behandeling is ongeveer 40 maanden.12 Bij nierfalen vervangt men thalidomide door bortezomib.1314 In Hovon 87 wordt momenteel onderzocht of de combinatie melfalan en prednison met lenalidomide (MP-R) beter is dan MP-T. Bij de meeste patiënten komt de ziekte na de behandeling helaas op enig moment terug. Bij een recidief, of als de patiënt niet op de eerste behandeling reageert, zijn er nog wel behandelingsmogelijkheden [figuur 3]. In deze setting krijgen patiënten een behandeling die vaak bestaat uit lenalidomide met dexamethason of bortezomib met dexamethason, eventueel ook na elkaar.

Immuunmodulerende middelen (IMiD’s)

De IMiD’s zijn afgeleid van thalidomide, dat weliswaar effectief is bij myeloom maar dat ook veel bijwerkingen heeft. Thalidomideanalogen zoals lenalidomide en pomalidomide zijn ontwikkeld om de effectiviteit te verbeteren en de toxiciteit te verminderen. IMiD’s hebben een aantal werkingsmechanismen. Een rechtstreeks effect is dat ze de proliferatie van myeloomcellen remmen en de geprogrammeerde celdood (apoptose) in gang zetten. Daarnaast hebben ze allerlei effecten op het micromilieu in het beenmerg.151617 Zo gaan ze vaatnieuwvorming (angiogenese) tegen doordat ze de productie remmen van belangrijke groeifactoren zoals vasculair-endotheliale groeifactor (VEGF) en fibroblastgroeifactor (FGF).18 Ook belemmeren ze de interactie van myeloomcellen met stromacellen, waardoor deze minder groeifactoren voor de myeloomcellen produceren. En bovendien activeren IMiD’s het immuunsysteem tegen de myeloomcellen.19

Thalidomide

Thalidomide is onder de naam Softenon berucht geworden in de jaren vijftig en zestig vanwege de congenitale afwijkingen die het veroorzaakte bij kinderen van moeders die het middel als anti-emeticum of sedativum gebruikten tijdens de zwangerschap. Later werd duidelijk dat thalidomide niet alleen teratogeen is maar ook sterk antiangiogene eigenschappen heeft. Daarnaast ontdekte men dat angiogenese bij myeloom een belangrijke rol speelt. Met deze gegevens wist een familielid van een myeloompatiënt dr. Barlogie aan de universiteit van Arkansas ervan te overtuigen dat het de moeite waard was om thalidomide uit te proberen als antimyeloomtherapie. Nadat Barlogie’s groep in 1999 als eerste had aangetoond dat thalidomide monotherapie bij recidief myeloom erg effectief is,20 betuigden de onderzoekers het betreffende familielid dan ook hun dank voor haar stimulerende discussies. Later bleek thalidomide in combinatie met dexamethason zelfs nog effectiever, en sindsdien zijn allerlei andere combinaties getest.7 Nadat was aangetoond dat thalidomide effectief was bij recidieven, is het ook getest als primaire, ‘eerstelijns’ behandeling. Thalidomide bleek zowel bij jongere11 als bij oudere12 patiënten de tumorrespons, de progressievrije overleving en in sommige onderzoeken ook de totale overleving significant te verbeteren. Het is tegenwoordig dan ook een vast bestanddeel van de standaardbehandeling [figuur 3].

Lenalidomide

Lenalidomide stimuleert het immuunsysteem veel sterker dan thalidomide, maar heeft een zwakker antiangiogeen effect. Het is in Nederland geregistreerd voor de behandeling van recidief myeloom en wordt daarbij vaak gecombineerd met dexamethason.212223 Deze combinatie wordt ook toegepast wanneer er een recidief optreedt na een behandeling met thalidomide en bortezomib. Als er tumorprogressie optreedt tijdens een lenalidomide-dexamethasonbehandeling, is de toevoeging van cyclofosfamide effectief.24 Combinaties van lenalidomide zijn ook zeer effectief als eerstelijns behandeling.25 Op dit moment is lenalidomide voor dat doel echter nog niet geregistreerd, men wacht op een uitspraak van de European Medicines Agency (EMEA).

Toxiciteit van IMiD’s

De bijwerkingen van lenalidomide en thalidomide verschillen erg. Thalidomide geeft nauwelijks beenmergsuppressie maar wel perifere neuropathie, die soms invaliderend en vaak blijvend is.26 Wanneer de patiënt de polikliniek bezoekt, zoeken de behandelaars actief naar een eventuele neuropathie zodat de dosering tijdig aanpast kan worden. Andere bijwerkingen van thalidomide zijn slaperigheid en obstipatie. Lenalidomide geeft nauwelijks perifere neuropathie maar wel beenmergsuppressie.27 Neutropenie kan weer leiden tot infecties, trombopenie kan leiden tot bloedingen. Op geleide van het bloedbeeld kunnen de behandelaars de dosering aanpassen of de toediening tijdelijk staken. Sowieso moet de dosering van lenalidomide aangepast worden aan de nierfunctie om toxiciteit te voorkomen. Dit hoeft niet bij bortezomib of thalidomide. Zowel lenalidomide als thalidomide verhogen in combinatie met dexamethason of andere middelen het risico op diepe veneuze trombose of longembolie. Bij deze combinaties moet dan ook ascal of (bij hoogrisicopatiënten) laagmoleculair heparine voorgeschreven worden als tromboseprofylaxe.28 Het is dan ook een aandachtspunt voor de huisarts om bij myeloompatiënten met een asymmetrische zwelling van het been of klachten van dyspneu te denken aan het fors verhoogde risico op veneuze trombo-embolie dat een IMiD-bevattend schema met zich meebrengt.

Proteasoomremmers

Bortezomib is de eerste proteasoomremmer die beschikbaar is voor de behandeling van myeloompatiënten. Proteasomen zijn betrokken bij de afbraak van eiwitten in de cel. Wordt die afbraak verstoord, dan raakt het metabolisme van de cel van slag en worden allerlei belangrijke signaleringsroutes geblokkeerd. Het uiteindelijke resultaat is celdood en verminderde proliferatie van tumorcellen.2930 Bortezomib gaat bovendien de binding van myeloomcellen aan beenmergstroma tegen en vermindert ook de productie van belangrijke groeifactoren zoals interleukine-6.31 Het middel wordt meestal intraveneus toegediend. Het eerste grote onderzoek dat de effectiviteit van bortezomib aantoonde, vergeleek het middel met een hoge dosis dexamethason bij myeloompatiënten die een recidief hadden. Bortezomib verbeterde in dit onderzoek de mediane overleving van 24 naar 30 maanden.3233 Nadien bleek bortezomib ook waardevol in de eerstelijns behandeling van myeloompatiënten die niet voor auto-SCT in aanmerking komen: toevoeging van bortezomib maakte de combinatiebehandeling melfalan-prednison veel effectiever.1314 Combinaties van bortezomib met andere middelen worden eveneens onderzocht, als inductietherapie voorafgaand aan auto-SCT en als onderhoudsbehandeling in de hoop de overleving verder te verbeteren. Zo toonde Hovon 65 aan dat bortezomib met adriamycine en dexamethason (PAD) de overleving verbetert ten opzichte van TAD-kuren.34 De klaring van bortezomib is onafhankelijk van de nierfunctie en de dosering hoeft dus niet aangepast te worden bij nierfalen. In een aantal onderzoeken is aangetoond dat bortezomib bij patiënten met nierfalen ten gevolge van multipel myeloom het beste herstel van nierfunctie geeft, waarschijnlijk doordat het de tumor load (de totale hoeveelheid maligne cellen) snel doet afnemen. Daarom start men bij nierfalen meestal met een bortezomibbevattend schema.3536

Toxiciteit van bortezomib

Net zoals thalidomide kan ook bortezomib na enige tijd een dosisafhankelijke polyneuropathie teweegbrengen.37 Bij het overgrote deel van de patiënten verbeteren de klachten na stoppen of verminderen, maar vaak verdwijnen de klachten niet helemaal. Subcutane toediening van bortezomib of wekelijke toediening in plaats van tweemaal per week geeft een lagere incidentie van neuropathie. Verder kan het middel trombopenie en gastro-intestinale klachten veroorzaken en verhoogt het de kans op herpes zoster (door reactivatie van het varicellazostervirus). Vanwege dit laatste krijgen patiënten die behandeld worden met bortezomib profylactisch valaciclovir voorgeschreven.3839

Conclusie

Door de introductie van nieuwe middelen, autologe stamceltransplantatie en betere supportive care is de overleving van patiënten met multipel myeloom sterk verbeterd. De huisarts zal dan ook steeds vaker geconfronteerd worden met deze patiënten.9 Vrijwel alle patiënten ontwikkelen na verloop van tijd een recidief en hoewel ook daarvoor steeds meer behandelingsmogelijkheden bestaan,7 ontstaat er uiteindelijk toch een therapieresistente vorm van de ziekte. De overleving van myeloompatiënten die een recidief krijgen na behandeld te zijn met een IMiD en een proteasoomremmer is gemiddeld slechts zes maanden.40 Het onderzoek naar nieuwe behandelingen moet dan ook blijven doorgaan. Een aantal veelbelovende middelen heeft het stadium van klinisch onderzoek reeds bereikt, en daarbij zijn niet alleen nieuwe IMiD’s en proteasoomremmers maar ook middelen met een geheel nieuw werkingsmechanisme.7 Dit zal waarschijnlijk leiden tot nieuwe combinatietherapieën, en hopelijk tot verdere toename van de overleving met behoud van kwaliteit van leven.