Nieuwe topicale immunomodulatoren voor de behandeling van atopisch eczeem

Inleiding

Atopisch eczeem is een jeukende, recidiverende en vaak chronische huidaandoening die ingrijpende gevolgen heeft voor de kwaliteit van leven. De behandeling bestaat – afhankelijk van de ernst van de aandoening – veelal uit emollientia, lokale corticosteroïden, teerpreparaten, en zonodig antihistaminica en/of antibiotica. Voor een uitgebreid overzicht van de lokale behandelingsmogelijkheden van atopisch eczeem verwijs ik naar het artikel van Sillevis Smitt in het NTvG.1 Ernstiger vormen van eczeem worden behandeld met diverse soorten lichttherapie, orale corticosteroïden, ciclosporine en in sommige landen met azathioprine en methotrexaat. Er is de laatste jaren veel aandacht geweest voor nieuwe middelen voor de behandeling van atopisch eczeem. Inmiddels zijn er twee geregistreerd: tacrolimus of Protopic^®, in 2002 en pimecrolimus of Elidel^® in 2003. Deze middelen behoren tot de nieuwe klasse van de zogenaamde topicale immunomodulatoren (TIM). Dermatologen krijgen vanuit diverse hoeken (huisartsen, longartsen, kinderartsen, allergologen et cetera) regelmatig het verzoek deze nieuwe middelen voor te schrijven. In dit artikel ga ik in op de effectiviteit en veiligheid van deze middelen en op de voor- en nadelen van beide producten.

Tacrolimus en pimecrolimus

Tacrolimus is de eerste in Europa geregistreerde lokale immunomodulator van de nieuwe klasse naast al bestaande immunomodulatoren zoals corticosteroïden. Het is geregistreerd voor de behandeling van patiënten met matige tot ernstige atopische dermatitis, die niet afdoende reageren op conventionele behandelingen, of deze behandelingen niet verdragen.2 Deze geregistreerde indicatiestelling betekent dus dat tacrolimus geen middel van eerste keus is. Daarnaast mag het alleen voorgeschreven worden door artsen met ervaring in de behandeling van atopisch eczeem.3 Er zijn 2 concentraties beschikbaar: 0,03% en 0,1%, en het zit in een zalfbasis. Voor kinderen vanaf 2 jaar is alleen de laagste concentratie geregistreerd. Behandeling vindt tweemaal daags plaats gedurende maximaal 3 weken. Bij goed resultaat wordt geadviseerd om bij volwassenen die met 0,1% tacrolimus behandeld werden, eerst naar tweemaal daags 0,03% te gaan en bij verbetering af te bouwen naar eenmaal daags 0,03% totdat de huid genezen is. Bij kinderen en volwassenen die met tweemaal daags 0,03% behandeld zijn, is het raadzaam na 3 weken over te gaan op eenmaal daagse behandeling totdat de huid genezen is. Tacrolimus kan gebruikt worden voor korte behandelingen en intermitterend op langere termijn. Een emolliens moet 2 uur vóór of 2 uur na behandeling met tacrolimus aangebracht worden. Pimecrolimus is van de nieuwe soort topicale immunomodulators (TIM’s) als tweede in Europa geregistreerd en maar in één concentratie, namelijk 1%. Het zit in een crèmebasis. De registratie geldt voor patiënten vanaf 2 jaar met milde tot matig-ernstige atopische dermatitis. Pimecrolimus is bedoeld voor kortdurende symptomatische behandeling of intermitterende onderhoudsbehandeling om exacerbaties te voorkomen.45 Het is beter om de behandeling voor te behouden aan artsen met ervaring in het cutaan behandelen van atopisch eczeem. De patiënt moet de crème tweemaal daags aanbrengen en hiermee stoppen zodra de huid genezen is. Bij de eerste tekenen van een recidief moet de behandeling worden hervat om exacerbaties te voorkomen. Een emolliens kan meteen na gebruik van pimecrolimus worden aangebracht. Voor beide producten geldt het advies om tijdens de behandeling zonlicht en kunstmatige UV-straling te vermijden en zo nodig zonbeschermende maatregelen te nemen. De producten mogen niet op geïnfecteerde huid gebruikt worden; het gaat dan zowel om bacteriële als virale infecties zoals herpes simplex, mollusca contagiosa en waterpokken. Ziektekostenverzekeringen vergoeden tacrolimuszalven voor patiënten boven de 16 jaar, mits de zalf voor de eerste keer door een dermatoloog is voorgeschreven. Andere voorwaarden zijn dat het om ernstig eczeem moet gaan en corticosteroïden onvoldoende soelaas bieden. Het vervolgrecept mag dan wel van de huisarts zijn. Een tube tacrolimuszalf 0,1% van 30 gram kost € 37,05 en een tube van 60 gram € 67,63-. De zalf met 0,03% is een paar euro goedkoper. Pimecrolimuscrème wordt vergoed door de ziektekostenverzekering (€ 66,93 voor 60 gram) voor patiënten boven de 16 jaar met mild tot matig-ernstig eczeem, bij wie corticosteroïden onvoldoende helpen. Ook voor dit middel geldt dat het voor de eerste keer door de dermatoloog moet worden voorgeschreven en dat de huisarts vervolgrecepten mag schrijven. Voor zowel ouders van patiënten onder de 16 als voor hun behandelend artsen is het onbegrijpelijk dat er geen vergoeding plaatsvindt voor patiënten onder de 16 jaar, aangezien eczeem vrijwel altijd op de kinderleeftijd begint. Het moge overigens duidelijk zijn dat behandeling met lokale corticosteroïden een stuk goedkoper is.

Hoe werken tacrolimus en pimecrolimus?

Tacrolimus is een macrolide die door Streptomyces tsukubaensis geproduceerd wordt.6 In de transplantatiegeneeskunde worden intraveneuze en orale tacrolimus al jaren met succes toegepast om afstoting van het donororgaan te voorkomen. Het immuunsuppressieve effect wordt met name veroorzaakt door remming van de calciumafhankelijke signaaltransductiepaden in T-cellen, waardoor transcriptie en synthese van diverse inflammatoire cytokinen (IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, GM-CSF, IFN-? en TNF-a) worden verhinderd.678910 Daarnaast remt tacrolimus het vrijkomen van inflammatoire mediatoren van basofielen en mestcellen, waaronder histamine en wordt het aantal ‘high-affinity’ IgE-receptoren (FceRI) op de Langerhans-cellen in de aangedane huid erdoor verminderd. Tacrolimus dringt het best door in de aangedane huid en heeft minimaal effect op de gezonde huid: daar is het molecuul te groot voor. Pimecrolimus is eveneens een macrolide, maar afkomstig van een andere streptomycessoort, namelijk Streptomyces hygroscopicus var. ascomycetius (beter bekend als ascomycine).89 De werking van pimecrolimus berust op hetzelfde mechanisme als bij tacrolimus. Pimecrolimus is het meest effectief als het op de huid wordt aangebracht. Het werkt minder op andere organen dan tacrolimus – en ook dan ciclosporine – en is daarom minder effectief als systemische immuunsuppressor.91112

Effectiviteit tacrolimus en pimecrolimus

Er zijn 5 belangrijke fase-III-onderzoeken gedaan om de effectiviteit van tacrolimus bij atopisch eczeem aan te tonen.13141516 Drie daarvan waren vehikelgecontroleerde onderzoeken van 12 weken in de Verenigde Staten.1314 Bij 2 van deze 3 onderzoeken waren in totaal 632 volwassenen betrokken en aan het derde onderzoek deden 351 kinderen tussen de 2-15 jaar mee. Alle onderzoeken waren gerandomiseerde en dubbelblind uitgevoerde multicentrumonderzoeken. De geïncludeerde patiënten hadden matig tot ernstig eczeem. De belangrijkste uitkomstmaat was meer dan 90% verbetering volgens de globale inschatting van de arts. Als we de cijfers van de onderzoeken onder volwassenen samennemen, zijn de succespercentages 6,6% in de vehikelgroep, 27,5% in de 0,03%-tacrolimusgroep en 36,8% in de 0,1%-tacrolimusgroep.13 Er was een statistisch significant en klinisch relevant verschil tussen de vehikelgroep en de tacrolimusgroepen (p13 In het onderzoek bij kinderen waren de succespercentages 6,9% in de vehikelgroep, 35,6% in de 0,03%-tacrolimusgroep en 40,7% in de 0,1%-tacrolimusgroep).14 Ook hier was er een statistisch significant en klinisch relevant verschil tussen de vehikelgroep en de tacrolimusgroepen (p

Er zijn 2 onderzoeken van 3 weken verricht in Europa met actieve controles.1516 Het eerste onderzoek betrof 570 volwassenen met matig tot ernstig eczeem.15 Dit was een gerandomiseerd, dubbelblind uitgevoerd multicentrumonderzoek, waarin tacrolimus 0,03%, tacrolimus 0,1% en hydrocortisonbutyraat 0,1% (klasse-II-corticosteroid) met elkaar werden vergeleken. Er was geen significant verschil in effectiviteit tussen 0,1% tacrolimus en hydrocortisonbutyraat 0,1%. Tacrolimus 0,03% was significant minder effectief dan hydrocortisonbutyraat 0,1%. Net als in de vehikelgecontroleerde onderzoeken was ook in dit onderzoek het effect van tacrolimus al binnen enkele dagen te merken. Het tweede onderzoek met een actieve controle werd uitgevoerd bij 560 kinderen (2-15 jaar) met matig tot ernstig eczeem.16 Van tacrolimus 0,03%, tacrolimus 0,1% en hydrocortisonacetaat 1% werd de effectiviteit onderling vergeleken. Beide tacrolimusconcentraties toonden een statistisch significant verschil in effectiviteit ten opzichte van hydrocortisonacetaat. Er was echter geen statistisch significant verschil tussen beide tacrolimusgroepen. Hydrocortisonacetaat is echter geen optimale actieve controle voor matig-ernstig eczeem. Een recent onderzoek onder 624 kinderen tussen de 2 en 15 jaar oud met matig tot ernstig atopisch eczeem bevestigde dat een- à tweemaal daags tacrolimus 0,03% effectiever is dan hydrocortisonacetaatcrème bij kinderen van deze leeftijdscategorie .17 Er is ook onderzoek gedaan naar de invloed van tacrolimusbehandeling op de kwaliteit van leven bij zowel volwassenen als kinderen. Het ging hierbij om een gerandomiseerd vehikelgecontroleerd onderzoek bij 985 patiënten gedurende 12 weken.18 Op alle kwaliteit-van-levenschalen was behandeling met tacrolimus significant effectiever dan behandeling met het vehikel. Bij 60-80% waren jeukklachten, zelfbeeld en slapen verbeterd en problemen met werken, studeren en school verminderd.

Twee gerandomiseerde multicentrum- en vehikelgecontroleerde onderzoeken met een duur van 6 weken toonden de effectiviteit en veiligheid van pimecrolimus aan.111219 De geïncludeerde patiënten waren tussen de 3 maanden en 17 jaar.11 Na 6 weken was 34,8% van de pimecrolimusgroep (bijna) geheel vrij van eczeem tegen 18,4% van de groep die alleen met een vehikel was behandeld (p=0,05). Uit niet-gepubliceerde onderzoeken blijkt dat pimecrolimus minder effectief is dan klasse-III- en klasse-II-corticosteroïden.5 In langetermijnonderzoeken is nagegaan of pimecrolimus bij vroege verschijnselen van atopisch eczeem exacerbaties kan voorkomen. Het ging hierbij om een onderzoek van 1 jaar onder 713 kinderen tussen de 2-17 jaar.20 Patiënten in de pimecrolimusgroep hadden significant minder exacerbaties dan de vehikelgroep. Bovendien hadden minder patiënten in de pimecrolimusgroep lokale corticosteroïden nodig dan in de vehikelgroep. Tot dezelfde conclusie leidden de resultaten van een onderzoek onder 251 kinderen van 3-23 maanden en van een onderzoek van 6 maanden onder 192 volwassenen.2122 Volgens dit laatste onderzoek verbeterde ook de kwaliteit van leven. Ook naar de kwaliteit van leven van de ouders van een kind met eczeem is onderzoek gedaan; deze bleek significant beter dan van een controlegroep die alleen met een vehikel behandeld werd.23

Veiligheid tacrolimus en pimecrolimus

De meest voorkomende bijwerkingen zijn branderigheid van de huid, pruritus en erytheem.234581120212224 Ongeveer 40-50% van patiënten behandeld met tacrolimus ervaart deze klachten na aanvang van de behandeling en ongeveer 10-26% van de patiënten behandeld met pimecrolimus. De ernst van het eczeem is echter minder bij patiënten die pimecrolimus kregen – bij een meer aangedane huid lijken er meer klachten te zijn – dan bij wie tacrolimus kregen. Branderigheid en jeuk treden het vaakst op bij patiënten met ernstig of zeer uitgebreid eczeem. Patiënten scoorden de huidafwijkingen als mild tot matig ernstig en van korte duur. De branderigheid of jeuk begint binnen een paar minuten na applicatie en is meestal na 15-90 minuten verdwenen.824 Bij genezing van de huid nemen deze klachten na 5-10 dagen snel af. Andere vaak voorkomende bijwerkingen zijn: huidtintelingen, folliculitis, acne en herpes simplex, hyperesthesie van de huid en alcoholintolerantie (zoals flushing na alcoholinname).3824 Inmiddels zijn er diverse onderzoeken (bij 1554 volwassenen en kinderen) verricht die geen verhoogd risico op huidinfecties aantoonden.25 Plasmaconcentraties van tacrolimus werden in 80% van de bepalingen niet aangetoond; bij de overige bepalingen waren de concentraties zeer laag, van voorbijgaande aard en leidden zij niet tot bijwerkingen.824 Bij pimecrolimus zijn de plasmaspiegels niet of nauwelijks meetbaar en leiden niet tot accumulatie. Tacrolimus en pimecrolimus interfereren niet met de collageensynthese en leiden dus niet tot huidatrofie of striae.23458212224 Tacrolimus- en pimecrolimusgebruik rond het oog en de oogleden gaat niet gepaard met verhoogde oogboldruk en subcapsulair cataract. Dit gevaar bestaat wel bij corticosteroïden. Er zijn echter nog onvoldoende gegevens over de veiligheid op lange termijn ten aanzien van mogelijke (foto)carcinogeniciteit. De fabrikanten zijn dan ook verplicht gesteld in Europa door de Committee for Propietary Medicinal Products (CPMP, de wetenschappelijke commissie van de European Agency for the Evaluation of Medical Products, de EMEA) om langetermijnonderzoeken te doen.24 De eerste langetermijnonderzoeken met tacrolimus van 1 en 3 jaar tonen aan dat langdurige behandelingen tot 3 jaar effectief en veilig zijn.262728 De FDA heeft eind februari 2005 een waarschuwingsbericht gepubliceerd dat tacrolimus mogelijk kankerverwekkend is.29 Dit heeft om begrijpelijke redenen voor de nodige onrust gezorgd. De CPMP heeft om deze reden ten tijde van registratie de fabrikant al verplicht dit te onderzoeken in langetermijnonderzoeken (zie hierboven). Verder is de IB-tekst duidelijk over de duur van het gebruik van deze middelen. Vooralsnog is er geen reden om het voorschrijfbeleid te veranderen (aldus prof.dr. J.D. Bos van het AMC op de beschermde website van de Nederlandse Vereniging voor Dermatologie en Venereologie). De klachten van patiënten blijven verbeteren in de loop van de jaren en de effectiviteit neemt niet af. Er lijkt op langere termijn geen verhoogd risico voor huidinfecties te zijn. Voor de (foto)carcinogeniciteit zijn echter nog langeretermijngegevens noodzakelijk. Er is geen sprake van een rebound-fenomeen na het staken van tacrolimus.26 Er zijn nog geen onderzoeken van langer dan een jaar naar de veiligheid van pimecrolimus gepubliceerd.

Vergelijking pimecrolimus met tacrolimus en plaatsbepaling van deze middelen

De eerste vergelijkende onderzoeken zijn verricht, maar nog niet gepubliceerd. Gegevens van vergelijkende onderzoeken werden gepresenteerd op het congres van de European Academy of Dermatology and Venereology in Barcelona in 2003 en op de summer meeting van de American Academy of Dermatology in 2004. Hierbij bleek dat tacrolimus 0,1% effectiever was dan pimecrolimus 1%, maar dat tacrolimus 0,03% even effectief zou zijn als pimecrolimus 1%. Deze gegevens zijn gezien het feit dat tacrolimus even effectief is al een klasse-II-corticosteroïd en men dit bij pimecrolimus niet heeft kunnen aantonen, niet verbazingwekkend.2345 Zolang we echter geen definitieve gegevens hebben en ook geen methodologische gegevens van de vergelijkende onderzoeken, moeten deze resultaten voorlopig met voorzichtigheid beoordeeld worden. De verschillen en overeenkomsten tussen tacrolimus en pimecrolimus zijn weergegeven in de tabel. Onlangs werd in een meta-analyse bevestigd dat beide TIM’s effectiever zijn dan placebo, dat tacrolimus even effectief is als sterke lokale steroïden, maar dat in afwachting van langetermijnonderzoeken nog moet worden bezien of beide TIM’s veilig genoeg zijn.31 Ook bleek opnieuw dat de klinische noodzaak van pimecrolimus onduidelijk is bij gebrek aan vergelijkende onderzoeken met lokale steroïden. Ten slotte blijft er volgens deze meta-analyse twijfel bestaan aan het nut van de TIM’s bij patiënten die geen baat hebben bij lokale corticosteroïden. Volgens de laatste consensusrichtlijnen voor de behandeling van atopisch eczeem dient een exacerbatie van het eczeem behandeld te worden met lokale corticosteroïden. Als alternatief zouden TIM’s gebruikt kunnen worden voor de acute behandeling van jeuk en inflammatie.32 Uiteraard is de keuze ook afhankelijk van de indicatiestelling van de TIM’s en de ernst van het eczeem (zie ook de Inleiding). Zodra het eczeem onder controle is, wordt behandeling voortgezet door emollientia.32 TIM’s kunnen ook tijdens de eerste verschijnselen van recidief (pimecrolimus) gebruikt worden of intermitterend bij onderhoudsbehandeling (pimecrolimus en tacrolimus). Voor intermitterende behandeling kan ook gekozen worden voor lokale corticosteroïden. Als aanvullende behandeling komen in aanmerking: het vermijden van triggers, behandeling van virale en bacteriële infecties, psychologische interventie en behandeling met antihistaminica. Lichttherapie, sterke lokale corticosteroïden, ciclosporine, methotrexaat, orale corticosteroïden, azathioprine en/of psychotherapeutische interventies zijn opties bij de behandeling van ernstig refractair eczeem.32