Protonpompremmer bij clopidogrel: omeprazol of pantoprazol?

Vraagstelling De combinatie clopidogrel en (es)omeprazol geeft volgens het NHG-Standpunt een verhoogd risico op cardiovasculaire complicaties, waardoor patiënten worden overgezet op pantoprazol. Het standpunt uit 2010 is gebaseerd op farmacologische onderzoeken, omdat klinische onderzoeken wisselende resultaten lieten zien. (Es)omeprazol remt het CYP2C19-enzym, dat clopidogrel in zijn actieve metaboliet omzet, waardoor de plasmaspiegel van clopidogrel halveert en de remmende werking op plaatjesaggregatie met 30% vermindert.1 Bij pantoprazol zou deze interactie niet optreden. Is er een verschil in cardiovasculair risico tussen omeprazol en pantoprazol in combinatie met clopidogrel?

Zoekstructuur We doorzochten op 30 juni 2016 PubMed met de zoektermen: (‘Proton Pump Inhibitors’[Mesh] OR proton pump inhibitor* [tiab] OR omeprazole [Mesh] OR omeprazole* [tiab] OR pantoprazole [Supplementary Concept] OR pantoprazole* [tiab]) AND (‘clopidogrel’ [Supplementary Concept] OR clopidogrel [tiab]) AND (cardiovascular outcome* [tiab] OR cardiovascular effect* [tiab] OR cardiovascular event* [tiab]).

Resultaten Uit 126 artikelen selecteerden we twee relevante systematische reviews van Sherwood en Kwok, waarin specifiek naar het cardiovasculair risico van individuele protonpompremmers is gekeken. De review van Sherwood et al. includeerde vijf cohortonderzoeken en een post-hoc-analyse van een RCT, waarbij gekeken is naar het cardiovasculaire risico bij gelijktijdig gebruik van clopidogrel en individuele protonpompremmers bij patiënten na myocardinfarct, met een follow-up van een jaar.2 De kwaliteit van vijf onderzoeken was goed, één was van middelmatige kwaliteit. De meta-analyse van de resultaten toonde een niet-verhoogde hazard ratio, 1,16 (95%-BI 0,93 tot 1,44) voor omeprazol en een significant verhoogde hazard ratio voor pantoprazol, 1,38 (95%-BI 1,12 tot 1,70). Er bestond een grote statistische heterogeniteit. Het artikel concludeert dat de combinatie clopidogrel met omeprazol geen verhoogd risico geeft op cardiovasculaire events, maar met pantoprazol wel. Daarentegen vonden Kwok et al. (2013) in een systematische review over gelijktijdig clopidogrel en PPI-gebruik een significant verhoogd cardiovasculair risico bij het gebruik van clopidogrel en protonpompremmers, zonder verschil tussen de individuele protonpompremmers omeprazol (OR 1,24; 95%-BI 1,07 tot 1,43) en pantoprazol (OR 1,41; 95%-BI 1,21 tot 1,64). Verder vond dit onderzoek een verhoogd cardiovasculair risico bij het gebruik van protonpompremmers zonder clopidogrel. Kwok et al. includeerden twee RCT’s en 21 observationele onderzoeken, met een sterk wisselende follow-upduur.³ De kwaliteit hiervan varieerde. Deze review bevatte alle onderzoeken van Sherwood, maar includeerde ook onderzoeken met een kortere follow-upduur. Er zijn geen relevante RCT’s na onze zoektocht verschenen.

Bespreking De systematische reviews hebben gekeken naar de risico’s van individuele protonpompremmers in klinische onderzoeken en vonden een andere uitkomst dan die uit het NHG-Standpunt. Sherwood vond een verhoogd risico voor enkel pantoprazol, waar Kwok een verhoogd risico vond voor zowel pantoprazol als omeprazol in combinatie met clopidogrel. Het onderzoek van Kwok toonde daarnaast aan dat het gebruik van een protonpompremmer bij patiënten met een verhoogd cardiovasculair risico maar zonder clopidogrel ook een verhoogd risico geeft. Dit wijst erop dat er mogelijk een ander werkingsmechanisme aan ten grondslag ligt dan de interactie tussen clopidogrel en omeprazol. Een beperking van de onderzoeken is de grote klinische heterogeniteit, die mogelijk veroorzaakt wordt door verschillen in patiëntpopulatie en definitie van cardiovasculaire eindpunten en daarnaast de grote statistische heterogeniteit. Verder is een van de auteurs van het onderzoek van Sherwood gesponsord door Astrazeneca (omeprazol), met mogelijk invloed op de resultaten.

Conclusie De resultaten van de twee gevonden systematische reviews verschillen van elkaar, waarbij de studie van Sherwood een verhoogd cardiovasculair risico vindt voor pantoprazol in combinatie met clopidogrel en het onderzoek van Kwok een verhoogd risico voor alle protonpompremmers. Ook zonder clopidogrel verhoogden protonpompremmers het cardiovasculair risico in deze review. Door deze verschillende uitkomsten en een grote heterogeniteit van de onderzoeken is het niet gerechtvaardigd harde conclusies te trekken over een individuele protonpompremmer.

Betekenis Op basis van de huidige literatuur kan er geen voorkeur worden uitgesproken voor een specifieke protonpompremmer en zou het NHG-Standpunt heroverwogen moeten worden.