Wel bewijskracht correlatie risico cardiovasculaire ziekte en hoogte ldl-c
Het artikel ‘LDL naar 1,8: geen evidence, wel bijwerkingen en belangen’ (H&W september 2019) bevestigt jullie uitspraken op zeer heldere wetenschappelijke wijze. De NHG-Standaard refereert voor het hanteren van de streefwaarde naar het ondubbelzinnige bewijs dat verlaging van het LDL-C het risico op hart- en vaatziekten evenredig vermindert. Daarbij wordt dan weer gerefereerd aan de ESC/EAS Guidelines for management of dyslipidaemias. In die guidelines valt te lezen dat die bewering gestoeld is op meerdere meta-analyses (onder andere publicaties in The Lancet). Nu snap ik heel goed jullie nuancering dat er weinig directe bewijskracht is voor het gebruik van statines, ezetimib of PCSK9-antilichamen en dat we daarom niet labwaardes moeten gaan behandelen. Maar ik zou dit iets willen nuanceren omdat er wel bewijskracht is voor de correlatie tussen risico op cardiovasculaire ziekte en de hoogte van het LDL-C.
Schoots
Fire and forget mooie samenvatting
Fire and forget vind ik een mooie samenvatting van alle commotie. Gewoon persoonsgerichte huisartsenzorg leveren, waarbij gestreefd wordt naar een maximaal haalbare consensus met de persoon in kwestie.
Dellevoet
De figuur met een (te) lang leven
In de discussie over de nieuwe LDL-cholesterolstreefwaarde van 1,8 mmol/l halen Smulders et al. een figuur van Wright en Murphy aan [figuur 1]. Dit is een aansprekende figuur die een helder lineair verband tussen het bereikte LDL-cholesterol en het cardiovasculaire risico suggereert. Waarschijnlijk gaat de figuur daarom al lang mee. De eerste versie uit 1998 bevatte drie placebo-gecontroleerde onderzoeken over statines voor secundaire preventie (4S, LIPID, CARE). O’Keefe et al. voegden daar nieuwe onderzoeken aan toe in 2004 (rode punten) en Wright en Murphy nog een aantal in 2016 (blauwe punten). Sommige toegevoegde onderzoeken vergeleken hoog- met laag-intensieve lipidenverlagende behandeling.
Figuur 1
Bij nader inzien blijkt de figuur echter niet zo rechttoe rechtaan te zijn als deze op het eerste gezicht lijkt. Wright en Murphy rapporteerden exact dezelfde y-functie, R2 en p-waarde als O’Keefe et al., wat onmogelijk is gezien de ligging van de blauwe datapunten. In [figuur 2] is dit door ons hersteld op basis van gepubliceerde onderzoeksresultaten, evenals een aantal andere fouten. Wij dagen de lezer uit de aanpassingen te vinden door de verschillen tussen de figuren te zoeken.
Figuur 2
Op de y-as van [figuur 2] staat coronaire hartziekte per vijf jaar, omdat de onderzoeken in duur variëren van twee jaar (A2Z, PROVE-IT) tot zes jaar (LIPID, IMPROVE-IT) en daardoor automatisch verschillen in het gerapporteerde totaal percentage patiënten met Coronary Heart Disease events.
De IMPROVE-IT-studie heeft in [figuur 2] twee datapunten (één per vergelijkingsgroep) en die stemmen overeen met de gerapporteerde gegevens.
De regressielijn in [figuur 2] loopt vrijwel horizontaal en niet meer door 0% coronaire hartziekte per vijf jaar. Bereikt LDL-cholesterol verklaart nog maar 4% van de variatie (R2) in coronaire hartziekten per vijf jaar tussen de onderzoeksgroepen. De variatie wordt dus grotendeels door andere factoren bepaald.
De 95%-betrouwbaarheidsinterval rondom de regressielijn omvat géén en een negatief lineair verband. Er is geen statistisch significant verband meer tussen deze variabelen (p = 0,461).
Disclaimer: Met het leveren van [figuur 2] willen wij niet suggereren dat een dergelijke figuur geschikt is om het verband tussen bereikt LDL-cholesterol en coronaire hartziekte te onderzoeken. Er wordt geen rekening gehouden met verschillen tussen trials in uitgangsrisico en vergeleken behandelingen. Bovendien zouden alle (> 30) trials over lipidenverlaging voor secundaire preventie meegenomen moeten worden.
Literatuur
- Smulders Y, Meeder J, Burgers J, Hoes A. 1,8: Reactie namens de werkgroep en ondersteunende verenigingen. Huisarts Wet 2019;62(9):42-3.
- Wright RS, Murphy J. PROVE-IT to IMPROVE-IT: Why LDL-C Goals Still Matter in Post-ACS Patients. J Am Coll Cardiol 2016;67(4):362-4.
- Ballantyne CM. Low-density lipoproteins and risk for coronary artery disease. Am J Cardiol 1998;82(9A):3Q-12Q.
- O’Keefe JH Jr, Cordain L, Harris WH, Moe RM, Vogel R. Optimal low-density lipoprotein is 50 to 70 mg/dl: lower is better and physiologically normal. J Am Coll Cardiol 2004;43(11): 2142-6.
Gebrekkige bewijsvoering
Goed dat de discussie op dit niveau gevoerd wordt. Wel wil ik de auteurs van het artikel ‘LDL naar 1,8: geen evidence, wel bijwerkingen en belangen’ erop wijzen dat hun verwijt van gebrekkige bewijsvoering ook aan hen gemaakt kan worden. Zij geven een kort voorbeeld van de bewering dat PCSK9-remmers geassocieerd zijn met neurocognitieve stoornissen op lange termijn. Ten eerste kan deze bewering niet juist zijn omdat langetermijneffecten vooralsnog niet bekend kunnen zijn bij deze relatief nieuwe middelen. Ten tweede leverde een korte search op PubMed geen enkel bewijs hiervoor: er is nog onvoldoende evidence voor deze correlatie.
Ik zou temidden van reeds zoveel verwarring aan beide partijen willen vragen alleen gefundeerde uitspraken te doen, die iets beter onderbouwd zijn dan heterogene studies of selectief geshop in Uptodate.
Jonas Gobbels
→ Meer reacties over dit onderwerp vindt u bij het artikel LDL naar 1,8: geen evidence, wel bijwerkingen en belangen.
De auteurs: goed om aandacht te besteden aan minder sterk verband in interventietrials
Er zijn blijkbaar misverstanden over aanpassingen die Wright en Murphy in de figuur van O’Keefe hebben gedaan. Wright en Murphy hadden niet de bedoeling te suggereren dat de regressieanalyse ongewijzigd bleef; ze tekenden slechts een aantal punten extra in de bestaande figuur van O’Keefe om te illustreren dat deze compatibel waren met de regressielijn. Dat hadden ze overigens inderdaad wel wat duidelijker mogen opschrijven. Verder zijn we het eens met Luijendijk en De Haas dat corrigeren voor de trialduur belangrijk is en dat de y-as van O’Keefe daarom niet goed lijkt te zijn gekozen. Wij hebben geprobeerd de analyses over te doen die Luijendijk en De Haas in de figuur samenvatten, maar komen evenwel niet tot de figuur die zij nu presenteren. Om te voorkomen dat de figuur van Luijendijk en De Haas een eigen leven gaat leiden zou het nuttig zijn als ze de methoden van hun analyses in details met het veld zouden willen delen, bij voorkeur in een peer-reviewed internationaal tijdschrift.
Even terug naar de richtlijn. We adviseren een lage LDLc-streefwaarde bij relatief jonge mensen met een doorgemaakte hartvaatziekte op basis van een meta-analyse van gerandomiseerd onderzoek. De streefwaarde wordt daarbij afgeleid vanuit de LDLc-waardes die in die onderzoeken bereikt zijn. Die afleiding leunt uiteraard op plausibiliteit van het verband tussen LDL en cardiovasculair risico. Die plausibiliteit is erg hoog, op basis van talloze populatieonderzoeken, analyses zoals die van O’Keefe en Wright, individuele patiëntendata-analyses zoals die van de CTT-groep en, last-but-not-least (‘genen liegen niet’), analyses op basis van Mendeliaanse randomisatiegegevens. 1 , 2
Wij hebben zeker sympathie voor de inspanningen van Luijendijk en De Haas. Het verband tussen LDL-C en risico is in interventietrials minder sterk dan in populaties of op basis van genetische variatie en het is goed daar aandacht aan te besteden.
Yvo Smulders, Joan Meeder, Jako Burgers, Arno Hoes
Literatuur
- 1.↲Baigent C, Keech A, Kearney PM, Blackwell L, Buck G, Pollicino C, et al.; Cholesterol Treatment Trialists’ (CTT) Collaborators. Efficacy and safety of cholesterol-lowering treatment: prospective meta-analysis of data from 90,056 participants in 14 randomised trials of statins. Lancet 2005;366:1267-78.
- 2.↲Ference BA, Bhatt DL, Catapano AL, Packard CJ, Graham I, Kaptoge S, et al. Association of genetic variants related to combined exposure to lower low-density lipoproteins and lower systolic blood pressure with lifetime risk of cardiovascular disease. JAMA 2019;Sep 2. . [Epub ahead of print] https://doi.org/10.1001/jama.2019.14120
Reacties
Er zijn nog geen reacties.
