Schatting van de nierfunctie met een formule

Inleiding

De nier heeft veel functies, waaronder uitscheiding van afvalstoffen, water- en zouthomeostase, handhaving van het zuur-base-evenwicht en de productie van hormonen. In de dagelijkse praktijk verstaan we onder de nierfunctie de glomerulaire filtratiesnelheid (GFR), een maat voor de hoeveelheid plasma die per tijdseenheid wordt gefiltreerd. Een verminderde GFR en/of eiwit in de urine zijn tekenen van chronische nierschade. De afgelopen jaren krijgen patiënten met geringe nierschade meer aandacht, omdat duidelijk is geworden dat zelfs milde nierschade een verhoogd risico geeft op cardiovasculaire ziekten en mortaliteit.1 Ook bestaat het risico op verdere achteruitgang van de nierfunctie. Daarom bevelen recente richtlijnen aan patiënten met een verminderde GFR (2) vroegtijdig en intensief te behandelen.2 Hierdoor krijgt de verbetering van de GFR-schatting meer aandacht.

Gouden standaard

De gouden standaard om de nierfunctie te meten is de berekening van de klaring van een stof die ongehinderd in de glomeruli wordt gefiltreerd en die niet in de niertubulus wordt teruggeresorbeerd of uitgescheiden. De klaring van een dergelijke stof is per definitie gelijk aan de GFR. De stof moet hiervoor de volgende eigenschappen hebben: klein moleculair, niet-eiwitgebonden, elektrisch neutraal en hij mag niet door de niertubuli worden geabsorbeerd of uitgescheiden. Voorbeelden van stoffen die aan deze eisen voldoen, zijn lichaamsvreemde stoffen als inuline en iothalamaat. GFR-metingen met deze stoffen zijn echter invasief, kostbaar en tijdrovend, en daarom niet geschikt voor de doorsnee patiëntenzorg.

Creatinine en creatinineklaring

Creatinine wordt in de dagelijkse praktijk gebruikt als endogene marker van de nierfunctie. Het grote voordeel is dat geen exogene toediening via een infuus nodig is. De stof is eenvoudig en goedkoop in plasma of serum en urine te meten. Creatinine is een spierafbraakproduct dat vrijelijk glomerulair wordt gefiltreerd. De endogene productie van creatinine wordt vooral bepaald door de spiermassa. De creatinineproductie is daarom mede afhankelijk van geslacht, leeftijd en lichaamsbouw. Daarnaast zien we actieve secretie van creatinine in de niertubuli, een proces dat kwantitatief belangrijker wordt naarmate de GFR afneemt. Hierdoor is het verband tussen GFR en plasmacreatinine beperkt. Dit wordt geïllustreerd in de figuur. Bij een aanzienlijk aantal personen blijken artsen de plasmacreatinineconcentratie nog als normaal te beschouwen, terwijl de nierfunctie (GFR) al beduidend afwijkt. Een milde nierfunctiestoornis kunnen we dus niet goed detecteren met alleen het plasmacreatinine. Het meten van de creatinineklaring geeft een betere inschatting van de GFR. Hiervoor zijn een plasmacreatininewaarde en de creatinine-uitscheiding in de 24-uursurine nodig. De creatinineklaring wordt als volgt berekend: (U_creat* V) *1000 / (P_creat *1440), waarbij U_creat staat voor de urinecreatinineconcentratie in de urine (mmol/l), V voor het volume van de urine (ml/24 uur) en P_creat voor de plasmacreatinineconcentratie (µmol/l). De klaring wordt uitgedrukt in ml/min. Voor een betrouwbare creatinineklaring moet de patiënt een goede uitleg krijgen en gemotiveerd zijn. Verkeerd verzamelde 24-uursurine zal namelijk resulteren in een foutief ingeschatte nierfunctie.3 Bovendien overschat de creatinineklaring de GFR vanwege de actieve tubulaire secretie van creatinine. Bij een normale GFR gaat dit tot ongeveer 15%. De tubulaire secretie wordt procentueel belangrijker bij afname van GFR en de overschatting van creatinineklaring neemt toe.4 De tubulaire secretie kan geremd worden door de toediening van geneesmiddelen als cimetidine of trimethoprim. Hierdoor stijgt het plasmacreatinine, terwijl de nierfunctie zelf niet veranderd is. Een voordeel van 24-uursurineverzameling is dat we een indruk krijgen van de urine-eiwituitscheiding, een additionele maat voor nierschade.

Met formules geschatte nierfunctie

GFR-meting met exogeen toegediende markerstoffen is niet eenvoudig en de bepaling van een 24-uurscreatinineklaring is belastend. Daarom gebruikt men in de klinische praktijk en in epidemiologische onderzoeken steeds vaker formules om de nierfunctie te schatten. In de literatuur zijn tientallen formules te vinden. Ze hebben gemeen dat ze corrigeren voor factoren die de spiermassa beïnvloeden, zoals geslacht, leeftijd, lichaamsbouw en ras. Tot voor kort werd de Cockcroft-Gaultformule het meest gebruikt. Deze formule (zie tabel 1) werd in 1976 ontwikkeld in een onderzoek bij mannen waarin op basis van serumcreatinine, leeftijd en gewicht de creatinineklaring werd geschat met behulp van 24-uursurine.5 Vanwege de lagere spiermassa bij vrouwen werd een correctiefactor voor geslacht toegepast. De Cockcroft-Gaultformule (CG) geeft de klaring weer in ml/min. De formule schat de GFR te hoog in bij mensen met obesitas.6 Dit is natuurlijk altijd het geval wanneer de spiermassa naar verhouding sterker is afgenomen (bijvoorbeeld bij bedlegerige patiënten en patiënten met parese). Bij ouderen zien we daarentegen een onderschatting van de nierfunctie. Een andere belangrijke beperking is dat de CG-formule helemaal niet is ontwikkeld voor de GFR, maar voor schatting van de creatinineklaring. Daardoor wordt de GFR overschat. Dit effect wordt sterker bij afname van de GFR. De CG-formule presteert dus het minst in situaties waarbij een nauwkeurige schatting van de GFR het belangrijkste is, namelijk bij een verminderde GFR.

Daarom was er behoefte aan een formule die een nauwkeurigere schatting van de GFR geeft. Levey et al. gebruikten de gegevens van de Modification of Diet in Renal Disease (MDRD) Study.7 De MDRD-formule is ontwikkeld met als referentiepunt een GFR die is gemeten met de gouden standaard (in dit geval subcutane injectie van ¹²⁵I-iothalamaat). De oorspronkelijke MDRD-formules gebruikten zes variabelen, namelijk serumcreatinine, leeftijd, geslacht, ras, serumalbumine en serumureum. Inmiddels is een eenvoudigere formule ontwikkeld, waarmee de GFR wordt berekend op basis van het serumcreatinine als enige laboratoriumparameter (tabel 1).8

In vele onderzoeken zijn de nierfunctieformules in verschillende patiëntgroepen vergeleken.9 Over het algemeen geldt dat de MDRD-formule betrouwbaarder is bij een verminderde GFR. We zullen nierinsufficiëntie dus vaker identificeren als de MDRD-formule wordt gebruikt. Toepassing van de MDRD-formule voorkomt daarmee dat ouderen ten onrechte als nierinsufficiënt worden aangemerkt. Daarnaast geeft deze formule geen overschatting van de GFR bij obesitas. Een rekenvoorbeeld illustreert dat bij een adipose patiënte van 40 jaar, met een gewicht van 95 kg en een serumcreatinine van 100 µmol/l, de parameter gewicht geen afspiegeling is van de spiermassa. De geschatte GFR is berekend via CG 100 ml/min en via MDRD 57 ml/min/1,73 m². De kenmerken van de MDRD- en CG-formules staan in tabel 2. Deze tabel laat ook zien bij welke patiëntengroepen de nierfunctieformules níet geschikt zijn. Voor beide formules geldt dat ze minder betrouwbaar zijn als de spiermassa afwijkt voor de leeftijd en het geslacht. Dan heeft een 24-uurscreatinineklaring voordelen. De MDRD-formule is ontwikkeld op basis van een creatininebepaling die het MDRD-laboratorium gebruikt. In de dagelijkse praktijk zien we grote onderlinge verschillen tussen laboratoria (tot wel 20%). Daarom moeten laboratoria die met de MDRD-formule werken de lokaal gebruikte creatininebepaling kalibreren op de standaard MDRD-creatininebepaling.10 Naar verwachting zal dit in Nederland weldra worden ingevoerd via de Stichting Kwaliteitsbewaking Medische Laboratoriumdiagnostiek. Tot slot is er een praktisch probleem van de MDRD-formule: voor de berekening moet het ras van de betrokken patiënt bekend zijn. De laboratoria geven de uitslag weer voor iemand van het Kaukasische ras. Voor een patiënt van het negroïde ras is een correctiefactor van 1,21 nodig. Voor andere patiënten, die noch tot het Kaukasische noch tot het negroïde ras behoren, is geen correctiefactor bekend. Ons advies is om vooralsnog voor deze groep geen correctiefactor te gebruiken.

Conclusie

Al met al is het een goede zaak de MDRD-formule te gebruiken voor schatting van de GFR. De automatische rapportage van de uitslag door het laboratorium is praktisch en wenselijk. Hierdoor krijgt de nierfunctie meer aandacht en zal nierfalen in een vroeger stadium worden gediagnosticeerd. Daardoor zijn tijdig preventieve maatregelen mogelijk die de nieren beschermen tegen achteruitgang en kunnen geassocieerde metabole en cardiovasculaire problemen bestreden worden. We moeten echter beseffen dat een geschatte GFR als laboratoriumuitslag slechts een eerste indruk van de nierfunctie geeft en dat aanvullende diagnostiek nodig is om de aard en de ernst te bepalen van de nierschade en de daarmee samenhangende metabole veranderingen.