Bij de meeste vrouwen ligt de oorzaak op het niveau van de hypothalamus, waar de secretie van het Gonadotrofine Releasing Hormoon (GnRH) afneemt onder invloed van psychische stress, gewichtsdaling of langdurig overmatige fysieke inspanning. Lage FSH-spiegels zijn het gevolg, wat leidt tot lage oestrogeenconcentraties. Bij hypothyreoïdie kan het verhoogde Thyroid Releasing Hormoon hyperprolactinemie veroorzaken.
Diverse farmaca, zoals antipsychotica, antidepressiva en antihypertensiva, onderdrukken de dopamineafgifte in de hypothalamus, waardoor een hyperprolactinemie ontstaat. Prolactine remt de GnRH-afgifte, waardoor de FSH/LH-secretie vermindert en de oestrogeenspiegel zakt. Ook depotprogestagenen verlagen de FSH/LH-secretie. Verder beschadigen sommige cytostatica de ovariële follikels.
Organische aandoeningen van de hypothalamus of hypofyse kunnen de cyclus verstoren (zoals een prolactinoom). Hypofysebeschadiging met een hypogonadotrope amenorroe kan ook ontstaan door radiotherapie en, zij het zelden, bij het syndroom van Sheehan door shock na de partus.
Polycysteusovariumsyndroom (PCOS), als uiting van disbalans tussen hypofyse en ovaria, speelt bij 5 tot 10% van de vrouwen. Verschijnselen van PCOS zijn amenorroe, soms oligomenorroe, acne, hirsutisme en mogelijk overgewicht of fertiliteitsproblemen. De belangrijkste karakteristieken zijn hyperandrogenisme, een stoornis in de gonadotrofinehuishouding, en insulineresistentie.
Ovariële aandoeningen, zoals prematuur ovarieel falen (POF), zijn relevant bij climacteriële klachten en het familiair voorkomen van een vervroegde overgang. Wees alert op uterusafwijkingen (syndroom van Asherman na curettage).