Stoppen van onderhoudsbehandeling met inhalatiesteroïden bij COPD

Inleiding

Ondanks verschillende recente onderzoeken1234 is de waarde van onderhoudsbehandeling met inhalatiesteroïden bij patiënten met chronisch obstructief longlijden (COPD) nog steeds onderwerp van discussie. Hoewel inhalatiesteroïden de versnelde longfunctiedaling slechts in zeer beperkte mate voorkomen (6 tot 8 ml per jaar minder verlies),56 zijn er wel aanwijzingen dat deze middelen bij patiënten in een gevorderd stadium van COPD de achteruitgang van de kwaliteit van leven vertragen en het aantal exacerbaties kunnen verminderen.14 Volgens de huidige NHG-Standaard zijn inhalatiesteroïden geïndiceerd bij COPD-patiënten die astma en/of atopisch eczeem in de voorgeschiedenis hebben en niet roken of gerookt hebben, en bij frequente exacerbaties.7 Recente internationale richtlijnen adviseren inhalatiesteroïden voor patiënten met matige tot ernstige COPD (een forced expiratory volume na één seconde, FEV₁, van minder dan 50% van de voorspelde waarde) en frequente exacerbaties.8910 Op dit moment echter gebruiken veel COPD-patiënten die deze kenmerken (nog) niet vertonen toch inhalatiesteroïden,1112 al dan niet in combinatie met een langwerkende luchtwegverwijder. Stoppen met inhalatiesteroïden kan bij individuele patiënten problemen opleveren: 25 tot 50% van de COPD-patiënten die door de longarts worden behandeld, krijgt een exacerbatie in de eerste maanden na het stoppen.13141516 Omgekeerd betekent dit dat een minstens even grote groep (50-75%) zonder problemen kan stoppen; bij hen zijn inhalatiesteroïden kennelijk overbodig. Uit een recente economische evaluatie blijkt dat het stoppen van inhalatiesteroïden bij tweedelijns COPD-patiënten tot kostenbesparing leidt, maar dat dit wel gepaard gaat met meer exacerbaties en daaraan gerelateerde ziekenhuisopnames.17 De mogelijkheid om bij individuele patiënten eventuele negatieve consequenties te voorspellen zou een betere onderbouwing geven van de keuze om te stoppen, en zou zo’n keuze ook veiliger maken. Dat zou een eind kunnen maken aan de huidige, ineffectieve wijze waarop men inhalatiesteroïden voorschrijft bij COPD. Doel van dit onderzoek was de kans op een negatieve respiratoire uitkomst (exacerbatie of aanhoudende toename van luchtwegklachten) te bepalen bij het stoppen van een onderhoudsbehandeling met inhalatiesteroïden bij eerstelijnspatiënten met een COPD-diagnose. Ook keken wij naar de relatie tussen patiëntkenmerken en de kans op een negatieve respiratoire uitkomst na het stoppen van inhalatiesteroïden.

Methoden

Patiënten

Wij bestudeerden 232 patiënten met COPD zoals gediagnosticeerd en behandeld door hun huisarts (figuur 1). Vijfenveertig huisartsenpraktijken in Zuidoost-Nederland wierven deelnemers voor het onderzoek. Alle patiënten startten met een ‘uitwasfase’ voor een klinisch experiment waarin de langetermijneffectiviteit werd onderzocht van een onderhoudsbehandeling met fluticason en orale N-acetylcysteïne (NAC) bij COPD.18 De geschiktheidscriteria waren: dagelijks klachten van dyspnoe, sputumproductie en hoesten gedurende ten minste drie opeenvolgende maanden per jaar in de afgelopen twee jaar;19 (ex-)roker; FEV₁ na luchtwegverwijding &lt 90% van de voorspelde waarde en/of FEV₁/FVC (forced vital capacity) &lt 88% van de voorspelde waarde (89% voor vrouwen);20 niet eerder behandeld voor astma, allergische rhinitis of atopisch eczeem; geen ernstige comorbiditeit. Patiënten met een FEV₁ &lt 35% van de voorspelde waarde werden uitgesloten.

Procedures en metingen

De medisch-ethische toetsingcommissie van het Universitair Medisch Centrum St Radboud in Nijmegen gaf toestemming voor het onderzoek. Alle patiënten gaven schriftelijk toestemming voor hun deelname. In het kader van het geplande vervolgonderzoek18 moesten patiënten die met een inhalatiesteroïde behandeld werden een uitwasperiode van drie maanden doorstaan. Patiënten moesten zes weken of langer klinisch stabiel zijn (dat wil zeggen geen exacerbatie hebben doorgemaakt) voor zij konden stoppen met de steroïdbehandeling. Patiënten bij wie een uitwasperiode nodig was, werden als volgt op dosering ingedeeld: lage dosering (

Wij trainden de huisartsen en praktijkassistenten vooraf in het uitvoeren van spirometrie en rustten hen uit met een elektronische spirometer (de MicroLoop van Micro Medical uit het Verenigd Koninkrijk) en spirometriesoftware (Spirare^® van Diagnostica uit Noorwegen). Zij verrichtten de spirometrie vóór en na toediening van 400 mcg salbutamol dosisaerosol via een Volumatic^® voorzetkamer, en berekenden de voorspelde waarden aan de hand van de referentievergelijkingen van de Europese Gemeenschap voor Kolen en Staal.20

Statistische analyse

Met behulp van de gebruikelijke statistische tests vergeleken wij de subgroepen met verschillende doseringen inhalatiesteroïden en patiënten met en zonder negatieve respiratoire uitkomst. Voor de relatie tussen de tijd tot een negatieve uitkomst na het stoppen van de steroïden en verschillende verklarende variabelen gebruikten wij de multivariate Cox proportional-hazards-analyse.21 ‘Overlevingstijd’ definieerden wij daarbij als het aantal dagen tussen de stopdag en het optreden van een negatieve uitkomst. De beschikbare en onderzochte verklarende variabelen waren: leeftijd, geslacht, rookstatus (huidige roker of ex-roker), duur van de ziekte; zelfgerapporteerde exacerbatiefrequentie in de afgelopen twee jaar (0, 1 of = 2 exacerbaties); FEV₁ als percentage van de voorspelde waarde; FVC als percentage van de voorspelde waarde; FEV₁/FVC (= 70% of &lt 70%); reversibiliteit van de luchtwegobstructie bij luchtwegverwijding (toename van FEV₁ met &lt 9% of = 9% van de voorspelde waarde). Achteraf verwijderden wij de variabelen met een p-waarde = 0,10 uit het model. Vooraf veronderstelden wij dat patiënten die een hoge dosering inhalatiesteroïden gebruikten een ernstigere luchtwegaandoening zouden hebben dan patiënten die een lage dosering gebruikten. Een voorbereidende analyse wees uit dat dit inderdaad het geval was. Om die reden besloten wij om de subgroepen met lage, matig hoge en hoge doseringen afzonderlijk te analyseren, naast de analyse voor de onderzoekspopulatie als geheel.

Resultaten

Onderzoekspopulatie en stoppen van inhalatiesteroïden

Het was de bedoeling dat 232 patiënten zouden stoppen met de inhalatiesteroïden (figuur 1). Van 17 patiënten (7%) was het niet zeker dat zij daadwerkelijk gestopt waren, 11 patiënten (5%) raakten uit beeld tijdens de uitwasperiode en 3 patiënten (1%) bleven op advies van de behandelend longarts toch inhalatiesteroïden gebruiken. Tabel 1 toont de kenmerken van de resterende 201 patiënten. De meeste patiënten (54%) gebruikten een matig hoge dosering inhalatiesteroïden. Zesenveertig patiënten (23%) hadden een lichte, 105 (52%) een matige en 50 (25%) een ernstige luchtwegobstructie. De dosering van de bestaande behandeling met inhalatiesteroïden was gerelateerd aan de mate van longfunctieafwijkingen: naarmate de dosering hoger was, waren de pre- en postbronchodilatatoire FEV₁, de FVC en de FEV₁/FVC lager (tabel 1).

xacerbaties en toename van luchtwegklachten

Bij 75 (37%) van de 201 patiënten trad een negatieve respiratoire uitkomst op nadat zij waren gestopt met de inhalatiesteroïden. Elf patiënten (13%) stopten met het onderzoek vanwege gebrek aan motivatie (8), ernstige ziekte van de partner (1), electieve chirurgische ingreep (1) en gediagnosticeerde maligniteit (1). In 54 gevallen (72%) was de negatieve respiratoire uitkomst een acute exacerbatie, en in 21 gevallen (28%) een aanhoudende verergering van de luchtwegklachten. De totale kans op een negatieve respiratoire uitkomst was 0,37 (95%-betrouwbaarheidsinterval (BI) 0,31-0,44). Binnen de subgroepen met laag, matig hoog en hoog gedoseerde inhalatiesteroïden was deze kans respectievelijk 0,29 (95% BI 0,15-0,43), 0,39 (95% BI 0,30-0,48) en 0,39 (95% BI 0,26-0,52). Het mediane aantal dagen tot aan de negatieve uitkomst was 43 (interkwartielafstand (IKA) 66) voor de matig, 42 (IKA 49) voor de matig hoog en 22 (IKA 53) voor de hoog gedoseerde subgroep (p=0,456).

Factoren gerelateerd aan het optreden van exacerbaties

In de univariate analyse bleken er tussen patiënten met en patiënten zonder negatieve respiratoire uitkomst verschillen te zijn in geslacht, leeftijd, reversibiliteit van de luchtwegobstructie en pre- en postbronchodilatatoire FEV₁- en FVC-waarden (tabel 2). Patiënten die een exacerbatie of een toename van klachten rapporteerden, waren vaker vrouwen, waren ouder, vertoonden meer reversibiliteit van de luchtwegobstructie voorafgaand aan het stoppen met de inhalatiesteroïden en hadden lagere FEV₁- en FVC-waarden. De multivariate analyse liet zien dat het risico (de hazardratio) op een negatieve respiratoire uitkomst hoger was voor vrouwen en steeg met de leeftijd (figuur 2). Voor vrouwen was de hazardratio 2,14 (95%-BI 1,31-3,50) ten opzichte van mannen (tabel 3). Voor leeftijd was de hazardratio 1,05 (95%-BI 1,02-1,08) per levensjaar. Bij analyse van de verschillende doseringsgroepen bleken leeftijd, geslacht, rookstatus en reversibiliteit onafhankelijke voorspellers te zijn voor het optreden van een negatieve respiratoire uitkomst in één of meer subgroepen (tabel 3).

Beschouwing

Dit onderzoek voegt nieuwe inzichten toe aan de bestaande kennis omtrent de effecten c.q. risico’s van het stoppen van een onderhoudsbehandeling met inhalatiesteroïden bij COPD-patiënten in de huisartsenpraktijk. De totale kans op een negatieve respiratoire uitkomst was 37%, maar oudere patiënten, vrouwen, rokers en patiënten bij wie de luchtwegobstructie reversibel is na toediening van een luchtwegverwijder, hadden meer kans op een negatieve uitkomst. De ernst van de luchtwegobstructie daarentegen was niet gerelateerd aan deze kans.

Sterke en zwakke punten van het onderzoek

In dit onderzoek was de patiënt noch de huisarts geblindeerd, zodat beiden zich welbewust waren van het feit dat zij stopten met de inhalatiesteroïden. Weliswaar zou vanuit methodologisch oogpunt een dubbelblind stoponderzoek met een controlegroep de voorkeur verdienen, maar de resultaten van een dergelijke trial zouden niet reflecteren wat er feitelijk gebeurt als de huisarts een onderhoudsbehandeling met inhalatiesteroïden staakt bij een COPD-patiënt. Als consequentie van de ongeblindeerde onderzoeksopzet kunnen patiënten echter wel ‘gevoeliger’ zijn geworden en veranderingen in hun luchtwegklachten hebben gesignaleerd die zij wellicht genegeerd zouden hebben als hun gebruikelijke behandeling niet recent veranderd zou zijn. Daarnaast kunnen we door het ontbreken van een controlegroep geen onderscheid maken met ‘spontaan’ optredende exacerbaties, die geen gevolg zijn van het stoppen met de steroïden. Ook was de observatietijd na het stoppen van de steroïden met drie maanden relatief kort; bij sommige patiënten kan de eerste exacerbatie langer op zich laten wachten.16 Voor zover ons bekend is, zijn er niet eerder stoponderzoeken gedaan met inhalatiesteroïden bij COPD-patiënten in de eerste lijn. Alle eerder gedane onderzoeken13141516 rekruteerden deelnemers via ziekenhuizen en sloten patiënten met lichte en matige COPD vrijwel uit. Alle patiënten in ons onderzoek waren rokers of ex-rokers met chronische bronchitis en enige mate van luchtwegobstructie. We trachtten astma zoveel mogelijk uit te sluiten door patiënten die in het verleden voor astma, allergische rhinitis of atopisch eczeem waren behandeld niet in ons onderzoek te betrekken. Omdat COPD en astma echter beide een hoge prevalentie hebben in de huisartsenpraktijk en roken in beide groepen voorkomt,2223 is het aannemelijk dat sommige patiënten in het onderzoek zowel COPD als astma hadden. Aangezien beide chronische luchtwegaandoeningen gemeenschappelijke klinische kenmerken vertonen, is het onmogelijk om te differentiëren tussen patiënten met chronische bronchitis en/of emfyseem met een (partieel) reversibele luchtwegobstructie en bronchiale hyperreactiviteit enerzijds, en patiënten met astma bij wie de luchtwegobstructie een persisterend karakter heeft anderzijds.24 Dit geeft al aan dat, als het gaat om de beslissing of behandeling met een inhalatiesteroïde voor een bepaalde patiënt nodig blijft, een pragmatische benadering gewenst is: ook een uitputtende diagnostische beoordeling biedt niet altijd ondersteuning voor de beslissing van de huisarts om de eerder ingestelde behandeling wel of juist niet te stoppen.

Vergelijking met literatuur

Meer dan een derde (37%) van onze patiëntengroep met merendeels matige COPD ondervond negatieve respiratoire gevolgen na het stoppen met de inhalatiesteroïden. Dit percentage is vrijwel identiek aan dat in een ander ongeblindeerd onderzoek onder een groep patiënten met ernstiger COPD, waarin 38% van de deelnemers binnen acht weken na het stoppen van de inhalatiesteroïden een exacerbatie doormaakte.13 In een placebogecontroleerd stoponderzoek onder patiënten met matige tot ernstige COPD leidde het stoppen van inhalatiesteroïden bij 48% van de deelnemers tot een exacerbatie; het stoppen verhoogde bovendien het risico op een nieuwe exacerbatie in de zes maanden daarna.15 Het recentste placebogecontroleerde stoponderzoek laat zien dat het onttrekken van inhalatiesteroïden aan een combinatiebehandeling met een langwerkende bèta-2-agonist bij ernstige COPD weliswaar leidt tot een toename van het aantal episoden waarin de klachten verergeren, maar niet tot meer exacerbaties die behandeling met een stootkuur prednison of ziekenhuisopname nodig maken.16

Wij concluderen dat er bij het stoppen van onderhoudsbehandeling met een inhalatiesteroïde bij COPD-patiënten in de huisartsenpraktijk een reële kans (circa 37%) bestaat op een exacerbatie of toename van klachten. Anderzijds is het belangrijk te bedenken dat 63% van de patiënten kennelijk zonder problemen drie maanden zonder de inhalatiesteroïden kon. De kans op een negatieve uitkomst lijkt mede bepaald te worden door leeftijd, geslacht, rookstatus en mate van reversibiliteit van de luchtwegobstructie. Hoewel in onze patiëntengroep noch de ernst van de luchtwegobstructie, noch de exacerbatiefrequentie in voorbije jaren voorspellend waren, heeft eerder onderzoek laten zien dat deze patiëntkenmerken ook de kans op een negatieve uitkomst kunnen beïnvloeden.2526 Voor de huisarts is het van belang af te wegen welke COPD-patiënten wél en welke juist níet in aanmerking komen om te stoppen met de inhalatiesteroïden. De huisarts die overweegt om bij een bepaalde patiënt de onderhoudsbehandeling met inhalatiesteroïden te stoppen, zal op basis van bovengenoemde determinanten een inschatting moeten maken van de kans op een negatieve uitkomst. Vanaf het moment van stoppen moet hij goed opletten om uitingen van een exacerbatie vroegtijdig te herkennen en behandelen. Een exacerbatie is immers een ingrijpende gebeurtenis, die zowel de gezondheidstoestand27 als de longfunctie van de patiënt nadelig beïnvloedt.28 Bij de beslissing om te stoppen moeten uiteraard ook de oorspronkelijke redenen om de patiënt inhalatiesteroïden voor te schrijven (bijvoorbeeld recidiverende exacerbaties) en de ervaringen met deze behandeling nadrukkelijk meewegen. Bij (nieuwe) patiënten die niet al met een inhalatiesteroïde worden behandeld is terughoudendheid bij het voorschrijven daarvan gewenst. Internationale COPD-richtlijnen adviseren om een onderhoudsbehandeling met inhalatiesteroïden alleen voor te schrijven aan patiënten met een FEV₁ &lt 50% van de voorspelde postbronchodilatatoire waarde en frequente exacerbaties (bijvoorbeeld drie exacerbaties in de afgelopen drie jaar).28