Verschillen tussen nationale faryngitisrichtlijnen niet louter academisch

Inleiding

In veel landen ontwikkelt men klinische praktijkrichtlijnen om de kloof tussen onderzoek en praktijk te overbruggen.1 Omdat onderzoekers tegenwoordig gemakkelijk toegang hebben tot onderzoeksgegevens zou men verwachten dat richtlijnen over hetzelfde onderwerp overeenstemmen.234 Enkele auteurs hebben echter gewezen op verschillen in de wetenschappelijke onderbouwing van richtlijnen, de interpretatie van die onderbouwing, de ontwikkeling van richtlijnen (die vaak niet systematisch verloopt), de invloed van professionele instanties, voorkeuren van patiënten, culturele en sociaaleconomische factoren, en kenmerken van de gezondheidszorgsystemen.56789101112131415161718 Drie onderzoeken hebben een analyse gemaakt van de inhoudelijke diversiteit in de aanbevelingen en de verschillen in de onderbouwing daarvan.789 Daaruit blijkt dat het selectieve gebruik van wetenschappelijke evidentie tot verschillen in aanbevelingen kan leiden en, als gevolg daarvan, tot een belangrijke ongelijkheid in patiëntenzorg en uitkomsten. De Wereldgezondheidsorganisatie (WHO) en andere organisaties pleiten daarom voor het gebruik van een nauwkeurige procedure, die moet garanderen dat praktijkrichtlijnen ondersteund worden door de beste evidentie.19202122232425262728293031323334353637383940 De WHO beschrijft negentien kerncomponenten die het gebruik van wetenschappelijke onderbouwing voor richtlijnen moeten verbeteren. In dit onderzoek analyseerden we richtlijnen voor de behandeling van acute keelpijn, een relatief ongecompliceerde aandoening, waarvan men zou verwachten dat er overeenstemming over bestaat. Vanwege het gebruik van antibiotica, en daarmee de selectie van resistentie, hebben de aanbevelingen voor behandeling implicaties voor de volksgezondheid. We onderzochten de inhoud van de richtlijnen en gingen na of we de onderlinge verschillen konden verklaren met een uiteenlopend gebruik van wetenschappelijke evidence. We bekeken ook of de richtlijnen in overeenstemming waren met de aanbevelingen van de WHO.10111213141516171819202122232425262728293031323334

Methode

Via internet gingen we op zoek naar organisaties die richtlijnen hebben ontwikkeld voor de behandeling van acute keelpijn. We raadpleegden de volgende bronnen: de TRIP-database, Cochrane Library, Sumsearch, DARE, Clinical Evidence, EMBASE en MEDLINE (van 1970 tot mei 2006).41 We hanteerden de MeSH-termen ‘Pharyngitis’, ‘Sore Throat’ en ‘Practice Guidelines’. Systematische reviews en evidence reports zonder specifieke praktijkrichtlijnen sloten we uit. De kwaliteit van de methode waarmee de faryngitisrichtlijnen tot stand kwamen, beoordeelden we aan de hand van de negentien kerncomponenten van de WHO (zie tabel 1). Twee auteurs met ervaring op het gebied van onderzoek naar acute keelpijn analyseerden onafhankelijk van elkaar de aanbevelingen voor het gebruik van diagnostische tests, behandeling en criteria voor verwijzing.4243 Zij bespraken eventuele discrepanties en losten deze op. We vergeleken de literatuurverwijzingen bij de aanbevelingen in elke richtlijn. Het aantal literatuurverwijzingen en de overlapping van verwijzingen kwantificeerden we door de verhouding te berekenen tussen de verwijzingen die richtlijnen gemeenschappelijk hadden op grond van de publicatiedatum van de richtlijn en haar literatuurverwijzingen.7 Voor elke verwijzing achterhaalden we de onderzoeksopzet (meta-analyse, review, gerandomiseerd gecontroleerd onderzoek, andere) en het land van oorsprong (Noord-Amerika, Europa, andere). Citaten (uitgedrukt als verhoudingen) werden vergeleken met de Fisher Exact-test. Voor de statistische analyse gebruikten we SPSS™ 12.0 (SPSS Inc, Chicago, Illinois).

Resultaten

Selectie van richtlijnen

We vonden veertien richtlijnen en namen er tien op in onze analyse: zes uit West-Europa, drie uit de Verenigde Staten en één uit Canada (zie tabel 2).44454647484950515253 Vier richtlijnen hadden alleen betrekking op kinderen en werden daarom uitgesloten (Verenigd Koninkrijk, Finland, Michigan, Singapore). Alle Europese richtlijnen – België (BE01), Nederland (NL02), Frankrijk (FR03), Finland (FI04), Engeland (E05) en Schotland (SC06) – waren nationale richtlijnen.444546474849 De Canadese richtlijn (CA07) werd verspreid door de overheid van Brits Columbia.50 De Amerikaanse richtlijnen (US08, US09, US10) vonden we via National Guideline Clearinghouse.515253

Vergelijking van aanbevelingen

Punten van overeenstemming

Met betrekking tot de algemene behandeling van patiënten met acute keelpijn stemmen de richtlijnen overeen wat betreft de volgende aanbevelingen (tabel 2 van de Engelstalige versie van dit artikel bevat een uitgebreide vergelijking, zie www.annfammed.org). Men aanvaardt groep-A-bètahemolytische streptokokken (GABHS) als ziekteverwekker. Geen enkel internationaal geaccepteerd klinisch scoresysteem (gebaseerd op voorgeschiedenis en lichamelijk onderzoek) kan zonder verder onderzoek een goede voorspelling doen van een positieve keelkweek of als leidraad dienen voor de behandeling met antibiotica. Serologische tests (antistreptolysine O, C-reactieve proteïne, telling witte bloedcellen) raadt men af. Bij de behandeling van acute keelpijn is een smalspectrumpenicilline het antibioticum van eerste keus. Vrijwel alle richtlijnen stellen dat antibiotica het klinisch beloop verkorten, de symptomen verlichten en de verspreiding van GABHS beperken in geval van erg zieke en hoogrisicopatiënten. Antibiotica zijn niet geïndiceerd voor de preventie van acute glomerulonefritis.

Verschillen tussen de richtlijnen

Voor de diagnose van GABHS wordt in slechts vier richtlijnen (US08-10, CA07) gebruikgemaakt van de centorcriteria54 (koorts hoger dan 38,5°C, zonder hoest, maar met tonsillair exsudaat en vergrote cervicale klieren). In het klinische beslissingsmodel van US10 wordt de snelle antigeentest aanbevolen indien 2 of 3 centorcriteria aanwezig zijn. Er bestaat geen internationale consensus over het gebruik van de snelle antigeentest. De drie Amerikaanse richtlijnen, de Franse en de Finse richtlijn bevelen deze aan. De andere richtlijnen raden het gebruik af vanwege de hoge prevalentie van streptokokkendragers (5 tot 20%) en de beperkte sensitiviteit (65 tot 80%) in de eerste lijn (BE01, NL02, SC06). De aanbevelingen voor het gebruik van een keelkweek verschillen eveneens. Twee Amerikaanse (US08, US09), de Canadese en de Finse richtlijnen bevelen een keelkweek aan. Eén Amerikaanse richtlijn adviseert een keelkweek als het resultaat van de snelle antigeentest negatief is voor GABHS of als de test niet beschikbaar is (US08). Volgens de Belgische, Nederlandse, Franse, Schotse, Engelse en één Amerikaanse richtlijn (US10) laten de resultaten van een keelkweek te lang op zich wachten om van grote invloed te zijn op het klinische verloop. Daarom ontraden zij een kweek. Er bestaat geen consensus over de behandeling met antibiotica. De Noord-Amerikaanse (CA07, US08, US09, US10), de Franse en de Finse richtlijnen bevelen antibiotica aan voor de preventie van acuut reuma. Ook voor de preventie van lokale complicaties (peritonsillair abces, sinusitis, otitis media) bevelen twee Amerikaanse (US09 en US10) en de Canadese (CA07) richtlijnen aan antibiotica voor te schrijven. De Noord-Amerikaanse, de Franse en de Finse richtlijnen adviseren het gebruik van antibiotica als het resultaat van een snelle antigeentest of een keelkweek positief is voor GABHS. Vrijwel alle richtlijnen bevelen penicilline aan als eerste keus; de Franse richtlijnen raden aminopenicilline en cefalosporines aan.

Kwaliteit van de beoordeelde richtlijnen

Het was niet mogelijk om de methode van totstandkoming van de richtlijnen te scoren op grond van de negentien kerncomponenten van de WHO, omdat men deze zelden expliciet vermeldde. We konden deze componenten ook niet afleiden. Daarom evalueerden we slechts één kerncomponent, namelijk de identificatie van evidence.

Vergelijking van evidence

De 10 richtlijnen vermeldden in totaal 544 literatuurverwijzingen, waaronder 308 referenties die verschillend waren. Achtenvijftig literatuurverwijzingen werden gedeeld door 2 (of meer) richtlijnen. Acht richtlijnen gebruikten dezelfde 2 literatuurverwijzingen van onderzoeken naar acuut reuma die waren gepubliceerd in de jaren ’50.5556 Niet een van de beschikbare meta-analyses (bijvoorbeeld de Cochrane-review) of landmark-onderzoeken werd in alle richtlijnen gebruikt. De meeste eerste auteurs (63,8%) van onderzoeken die in de richtlijnen werden geciteerd, waren afkomstig uit Noord-Amerika. Noord-Amerikaanse richtlijnen citeerden meer Noord-Amerikaanse publicaties dan Europese richtlijnen (87,2% versus 48,0%; oddsratio 4,6-11,9; p &lt 0,001). In 2 Noord-Amerikaanse richtlijnen (US08, US09) had slechts 2% van de verwijzingen betrekking op niet-Amerikaanse onderzoeken en maakte men geen melding van de 3 Europese gerandomiseerde, placebogecontroleerde klinische onderzoeken die in de jaren ’90 waren gepubliceerd, noch van de Cochrane-review. Eén Amerikaanse richtlijn (US10) had 21 Europese literatuurverwijzingen opgenomen (uit een totaal van 72 verwijzingen), inclusief de 3 Europese onderzoeken425758.

Beschouwing

We constateerden dat er fundamentele verschillen zijn tussen de aanbevelingen voor de behandeling van acute keelpijn, in het bijzonder met betrekking tot richtlijnen uit Noord-Amerika, Frankrijk en Finland enerzijds, en richtlijnen uit België, Nederland, Engeland en Schotland anderzijds. We zagen verschillen met betrekking tot het gebruik van een snelle antigeentest en een keelkweek, en de indicaties voor behandeling met antibiotica. Noord-Amerikaanse, Franse en Finse richtlijnen beschouwen de identificatie van GABHS als noodzakelijk voor de diagnose en stellen dat preventie van acuut reuma een belangrijke reden is om antibiotica aan te bevelen. Vier van de zes Europese richtlijnen beschouwen acute keelpijn daarentegen als een self-limiting disease waarvoor ze antibiotica niet aanbevelen. De Noord-Amerikaanse en Europese richtlijnen verschillen wat betreft de manier waarop men de evidence voor de onderbouwing gebruikt. Onze bibliografische analyse laat zien dat Noord-Amerikaanse richtlijnen voornamelijk steunen op publicaties van auteurs uit dezelfde regio. Voor zover wij weten, is dit onderzoek het eerste dat de klinische inhoud van de aanbevelingen én de evidence van richtlijnen over acute keelpijn vergelijkt. Hoewel men op internet vele nationale richtlijnen voor de behandeling van acute keelpijn kan vinden, bleek het moeilijk te zijn om alle bestaande richtlijnen in de geïndexeerde literatuur op internet te identificeren. Daardoor hebben we voor ons onderzoek alleen nationale richtlijnen geselecteerd en zijn regionale en lokale richtlijnen buiten beschouwing gebleven. Dat is een mogelijke beperking van ons onderzoek. Bovendien moet men het effect van richtlijnen op de volksgezondheid in specifieke regio’s nog nader onderzoeken. Zelfs een goed opgebouwde richtlijn blijft een te toetsen hypothese, tenzij deze gebaseerd is op de resultaten van effectiviteitsonderzoeken in de praktijk.

Verklaring van verschillen tussen aanbevelingen

De Noord-Amerikaanse, Franse en Finse richtlijnen bevelen aan om antibiotica voor te schrijven ter voorkoming van acuut reuma als men vermoedt dat er sprake is van streptokokkenfaryngitis. Deze aanbeveling is waarschijnlijk gebaseerd op de bevindingen van de Fort Warren-onderzoeken in de Verenigde Staten uit de jaren ’50.555659606162 De betrokken onderzoekers vonden indertijd dat de incidentie van acuut reuma met 0,3 tot 3% afnam als men streptokokkenangina met parenteraal penicilline behandelde. Andere onderzoeken met penicilline konden deze bevindingen echter nooit bevestigen.636465 Hetzelfde geldt voor opeenvolgende prospectieve onderzoeken.66676869 Bijna een halve eeuw geleden stelde men in een redactioneel: ‘De stelling dat 3% van zulke streptokokkeninfecties gevolgd zal worden door acuut reuma berust hoofdzakelijk op het diepgaande onderzoek dat op Fort Warren is verricht, en het is absoluut niet zeker dat de omstandigheden van de algemene praktijk dat zullen weerspiegelen. Het is daarom geen harde regel dat 3% van de streptokokkeninfecties door acuut reuma wordt gevolgd.’70 Aan het begin van de jaren ’80 dacht men dat acuut reuma in de westerse wereld was verdwenen.7172 Men registreerde toch nog een aantal lokale opflakkeringen in de Verenigde Staten (n = 164) en in Italië (n = 21), maar nader onderzoek suggereerde dat antibiotica geen belangrijke rol speelden.7374 De morbiditeits- en mortaliteitscijfers voor acuut reuma in de westerse landen gaven duidelijk een dalende lijn te zien vóór het gebruik van antibiotica in de jaren ’50 en men kon geen effect van antibioticagebruik aantonen.7576 Het feit dat sommige richtlijnen zich baseren op de resultaten van de Fort Warren-onderzoeken, terwijl andere dat niet doen, kan de waargenomen verschillen verklaren. Ook regionale variatie in de incidentie van acuut reuma kan bijdragen aan deze verschillen. De richtlijnen in ons onderzoek waren echter niet afkomstig uit landen waar acuut reuma nog endemisch is (de Aboriginalbevolking in Noord-Australië, een aantal ontwikkelingslanden en tropische regio’s). Terwijl sommige richtlijnen penicilline aanbevelen om acuut reuma te voorkomen (FR03, FI04, CA07, US08-10), beschouwen andere richtlijnen (BE01, NL02, E05, SC06) acute keelpijn, en zelfs een streptokokkeninfectie, als een self-limiting disease. Deze laatste richtlijnen stellen dat antibiotica alleen de duur van de klachten verkorten.4257587576777879 Richtlijnen verschillen ook met betrekking tot het gebruik van diagnostische tests. De richtlijnen die diagnostische tests aanraden – hetzij een snelle antigeentest, hetzij een keelkweek (FR03, FI04, CA07, US08-10) –, bevelen penicilline aan voor de behandeling van GABHS. Andere (BE01, NL02, E05, SC06) ontmoedigen deze diagnostische tests en reserveren antibiotica voor hoogrisicopatiënten.

Belangrijke verschillen in evidentie

Twee Amerikaanse (US08, US09) en een Canadese richtlijn verwijzen niet naar relevante Europese onderzoeken. Beide Amerikaanse richtlijnen maken geen melding van de Cochrane-review. Andere auteurs stellen dat slechts een beperkt aantal richtlijnen formele, systematische methoden gebruikten om wetenschappelijke gegevens te combineren.13 Cochrane-reviews worden dan ook niet altijd gebruikt, ook al behoren ze misschien tot de meest relevante evidencebronnen.12 Het was niet mogelijk om de methoden te beoordelen die de ontwikkelaars van richtlijnen over faryngitis gebruikten voor de selectie van wetenschappelijk evidence. Misschien vormt selectiebias de oorzaak van het gebrek aan Europese onderzoeken in de meeste Noord-Amerikaanse richtlijnen425758. Een recent onderzoek toonde aan dat open review van abstracts (waarbij namen en affiliatie van auteurs vermeld worden) auteurs uit de Verenigde Staten of uit Engelstalige landen buiten de Verenigde Staten en van prestigieuze academische instellingen bevoordeelt.80 Deze bevinding kan echter niet verklaren waarom men de Cochrane-review niet heeft geïncludeerd. Wij stelden vast dat men evidence niet op dezelfde manier interpreteert. Dat komt misschien doordat de Noord-Amerikaanse richtlijnen vaak het werk waren van (keel, neus en oor-)specialisten, terwijl de eerste auteurs van Belgische, Nederlandse, Engelse en Schotse richtlijnen huisartsen zijn. Ten slotte sluiten twee Europese richtlijnen, de Franse en de Finse, aan bij de Amerikaanse, ook al vonden we fundamentele verschillen tussen de meeste Noord-Amerikaanse en Europese richtlijnen. De Franse richtlijn verwijst niet naar de Cochrane-review, terwijl de Finse richtlijn die wel heeft opgenomen als een van zijn vijf literatuurverwijzingen. Om die reden is ook in Europa het verschil in het omgaan met aanbevelingen een onderwerp voor verder onderzoek.81 Verschillen tussen richtlijnen zijn niet zuiver academisch: ze hebben belangrijke gevolgen voor de dagelijkse praktijk.82 Een patiënt met acute keelpijn zal naargelang het land waarin hij de huisarts bezoekt een andere behandeling krijgen. In Frankrijk, Noord-Amerika of Finland zal de arts een diagnostische test uitvoeren en de behandeling zal van het resultaat van die test afhangen. In Engeland, Schotland, België of Nederland zullen artsen geen diagnostische test gebruiken en hier zal de beslissing om al dan niet penicilline voor te schrijven afhangen van de ernst van de ziektetoestand van de patiënt. Aan beide benaderingen ligt wetenschappelijke evidence ten grondslag. De verschillen lijken gerelateerd te zijn aan de selectie of interpretatie van de beschikbare onderzoeken. Meer uniforme ontwikkelingsmethoden zouden kunnen leiden tot een grotere overeenstemming tussen de richtlijnen. Zodra men deze implementeert zal de praktijkvoering in de betrokken landen uniformer kunnen worden.

Besluit

Onze bevindingen bevestigen de behoefte aan een transparante procedure voor de ontwikkeling van richtlijnen, zoals de WHO aanbeveelt. Bij een volgende stap zouden richtlijnontwikkelaars uit verschillende landen kunnen samenkomen om inzichten uit te wisselen over de manier waarop men evidence weegt en conclusies formuleert. Nationale richtlijnen voor de behandeling van acute keelpijn bevelen verschillende klinische benaderingen en uiteenlopende behandelingen aan, en citeren andere wetenschappelijke evidence. We hebben geen aanwijzingen gevonden voor het bestaan van regionale variatie. Als men zowel in Europa als in Noord-Amerika een duidelijke methode voor het ontwikkelen van richtlijnen zou introduceren, kan dat leiden tot een grotere uniformiteit in de diagnose en de behandeling van acute keelpijn.