Waarde CRP bij diagnostiek lageluchtweginfecties onzeker

Inleiding

Lageluchtweginfecties komen vaak voor in de huisartsenpraktijk. Om therapeutische redenen is het van belang onderscheid te maken tussen een pneumonie en een acute bronchitis. In het eerste geval schrijft de behandelend arts een antibioticum voor, terwijl in het laatste geval antibiotische behandeling in de regel niet nodig is.1 Het is niet eenvoudig om een patiënt die antibiotische behandeling nodig heeft op grond van klinische kenmerken te herkennen. De bepaling van het C-reactief proteïne (CRP) heeft mogelijk een toegevoegde waarde bij de diagnostiek van lageluchtweginfecties.2 Eerder publiceerden Hopstaken et al. en Graffelman et al. over dit besliskundig dilemma in dit tijdschrift.34 Het onderzoek van Hopstaken et al. ondersteunde de toegevoegde waarde van CRP bij het opsporen van een pneumonie.3 Graffelman et al. vonden echter geen meerwaarde van CRP boven klinische kenmerken van de patiënt bij het voorspellen van een bacteriële lageluchtweginfectie.4 De NHG-Standaard Acuut hoesten uit 2003 vermeldt dat er aanwijzingen zijn voor een mogelijk aanvullende waarde van CRP bij de diagnostiek van pneumonieën, maar stelt tevens dat het bewijs van de toegevoegde waarde van CRP onvoldoende is om deze als aanvullend onderzoek aan te bevelen.5 De plaats van CRP-diagnostiek bij lageluchtweginfecties is dus allerminst helder. Met de komst van snelle CRP-tests is deze diagnostiek binnen handbereik van de huisarts en is het zinvol om de waarde hiervan te bepalen.6 In een systematisch literatuuronderzoek onderzochten wij of CRP waardevol is voor de opsporing van een pneumonie en of CRP volgens de literatuur een bacteriële van een virale lageluchtweginfectie kan onderscheiden.

Methoden

Zoekstrategie

Relevante artikelen werden opgezocht volgens de meest recente aanbevelingen.789 We doorzochten PubMed (januari 1966 tot en met april 2004) en EMBASE (januari 1980 tot en met april 2004) met behulp van de MeSH-termen en tekstwoorden “C-reactive protein”, “pneumonia”, “acute bronchitis” en “lower respiratory tract infection” en de tekstwoorden “C reactive protein” en “lower respiratory infection”. Voor beide databases pasten we methodologische filters toe voor diagnostisch onderzoek.910 Tot slot liepen we de referenties van de gevonden artikelen na.

Selectie van onderzoeken

Wij selecteerden onderzoeken op basis van titel en samenvatting. Het moest hierbij gaan om onderzoeken waarin CRP werd vergeleken met een thoraxfoto of met microbiologisch onderzoek. Onderzoeken bij immuungecompromitteerde patiënten, intensivecarepatiënten, of patiënten met een pneumonie opgelopen in het ziekenhuis sloten we uit.

Kwaliteitsmeting

Wij beoordeelden de geselecteerde onderzoeken op hun kwaliteit aan de hand van de richtlijn van de Cochrane-diagnostiekwerkgroep.8 Vier criteria uit deze richtlijn verdienden speciale aandacht, omdat bij afwezigheid ervan de waarde van de diagnostische test wordt overschat.11 Deze zogeheten Lijmer-criteria (kader) gebruikten wij bij de sensitiviteitsanalyse.

Gegevensextractie

Van ieder onderzoek construeerden we aan de hand van zo mogelijk 3 verschillende afkappunten 2 x 2-tabellen om sensitiviteit en specificiteit te kunnen berekenen. Indien we deze niet direct uit de publicatie konden afleiden, raadpleegden we de betreffende auteurs.

Statistische analyse

We gebruikten een algoritme voor het samenvatten van diagnostische testeigenschappen volgens Midgette.713 Ten eerste berekenden we de Spearmans rangcorrelatie van de proportie fout-positieven en proportie fout-negatieven van de geïncludeerde onderzoeken. Bij een negatieve correlatie berekenden we de oppervlakte onder de ROC-curve. De DerSimonian Laird ?²-test werd gebruikt om heterogeniteit te onderzoeken. Tot slot verrichtten we een subgroepanalyse op leeftijd. In een sensitiviteitsanalyse vergeleken we de onderzoeken die voldeden aan alle Lijmer-criteria met de onderzoeken die van mindere kwaliteit waren.

Resultaten

Op basis van titel en samenvatting selecteerden we 22 artikelen uit 165 referenties in PubMed en 340 referenties in EMBASE. Uiteindelijk includeerden we 17 artikelen waarvan er 13 voldoende kwantitatieve informatie bevatten voor statistische analyse.

Kwaliteitsmeting

Slechts drie onderzoeken voldeden aan de vier Lijmer-criteria.141619 Alledrie hadden een thoraxfoto als referentiestandaard (tabel 1).

Onderzoekskenmerken

Wat betreft onze eerste onderzoeksvraag (detectie van pneumonie) hadden alle onderzoeken op één na betrekking op volwassenen. Drie onderzoeken waren in de eerste lijn verricht, twee in de tweede lijn en één onderzoek had een gemengde eerste- en tweedelijnspopulatie. De meeste onderzoeken van onze tweede onderzoeksvraag (bacteriële oorsprong van lageluchtweginfectie) gingen over kinderen. Twee onderzoeken waren verricht in een gemengde eerste- en tweedelijnspopulatie; alle andere binnen de tweede lijn.

Testeigenschappen

De testeigenschappen van CRP met betrekking tot detectie van een pneumonie of van de bacteriële oorsprong van een lageluchtweginfectie zijn weergegeven in figuur 1.

Detectie van pneumonie

Voor het beantwoorden van onze eerste onderzoeksvraag verkregen wij van 5 onderzoeken 3 afkappunten en van 1 onderzoek 2 afkappunten om sensitiviteit en specificiteit te berekenen (n=1178). De spreiding in sensitiviteit was 10-98%, de spreiding in specificiteit 44-99%. De Spearmans rangcorrelatiecoëfficiënt (?) tussen de proportie fout-positieven en de proportie fout-negatieven was 0,33, p2-test). Subgroepanalyse bij volwassenen resulteerde in een Spearmans ? van -0,82, p=0,40 (?²-test). De ROC-curve van deze homogene subgroep is weergegeven in figuur 2. De oppervlakte onder de curve is 0,80 (95%-BI 0,75-0,85). Sensitiviteitsanalyse van de onderzoeken die voldeden aan alle Lijmer-criteria (oppervlakte onder de curve 0,84; 95%-BI 0,78-0,90) en de onderzoeken die hier niet aan voldeden (0,74; 95%-BI 0,65-0,83) liet zien dat kwaliteit van de onderzoeken geen grote invloed had.

Bacteriële oorsprong

Twaalf onderzoeken hadden betrekking op onze tweede onderzoeksvraag. Acht hiervan waren geschikt voor statistische analyse (n=1086). De spreiding in sensitiviteit was 8-100%, de spreiding in specificiteit 27-95%. Spearmans ? was –0,49; p2- test). Subgroepanalyse bij kinderen resulteerde in een Spearmans ? van –0,65; p2-test). Vanwege statistische heterogeniteit kon een ROC-curve niet worden weergegeven.

Beschouwing

CRP is onvoldoende sensitief en specifiek om een pneumonie of de bacteriële oorsprong van een lageluchtweginfectie aan te tonen dan wel uit te sluiten. Het meeste diagnostisch onderzoek is methodologisch van matige kwaliteit.

Eerste onderzoeksvraag: detectie van pneumonie

Wij vonden een oppervlakte onder de ROC-curve van 0,80 voor de detectie van een pneumonie bij volwassenen door C-reactief proteïne. De toepasbaarheid van CRP heeft alles te maken met de voorafkans op een pneumonie en die is laag in de huisartsenpraktijk.31 Gaan we bijvoorbeeld uit van de gegevens van Melbye et al. voor een CRP-afkappunt van 20, een voorafkans op een pneumonie van 5%, sensitiviteit 0,80 en specificiteit 0,72, dan is de positief voorspellende waarde 12,7% en de negatief voorspellende waarde 98,6%. De kans op aanwezigheid dan wel afwezigheid van een pneumonie is na de CRP-test nauwelijks gestegen. Bovendien kan uit de ROC-curve geen optimaal afkappunt voor CRP worden bepaald. De verschillende onderzoeken waren hierin niet eenduidig.

Tweede onderzoeksvraag: bacteriële oorsprong van lageluchtweginfectie

De onderzoeken die we selecteerden voor onze tweede onderzoeksvraag waren statistisch en epidemiologisch zeer heterogeen. Hierdoor was het niet mogelijk om de diagnostische waarde van CRP voor het aantonen van een bacteriële lageluchtweginfectie samen te vatten. De onderzoeken waren van slechte methodologische kwaliteit. Van vier onderzoeken ontbraken kwantitatieve gegevens volledig.

Beperkingen

Hoewel we de onderzoeken hebben beoordeeld op hun kwaliteit volgens de gangbare Cochrane-richtlijnen, hebben we niet specifiek de kwaliteit vastgesteld van de manier waarop de referenties (‘gouden standaarden’) werden bepaald. De uitslagen van een thoraxfoto of microbiologische diagnose hangen af van de gebruikte methoden. De interpretatie van thoraxfoto's is bijvoorbeeld afhankelijk van de beoordelend radioloog en de aanwezigheid van een infiltraat hangt af van de ziekteduur.3233 Voor de microbiologische diagnose zijn de gebruikte technieken, maar ook de relatie tussen kolonisatie en pathogenese van belang. Is een gevonden bacterie pathogeen of slechts commensaal?343536

Praktische consequenties

Gezien de lage voorafkans in de huisartsenpraktijk en de onduidelijkheid over het optimale afkappunt van de CRP-test is de waarde van CRP-diagnostiek voor het aantonen van een pneumonie in de eerste lijn beperkt. Daarnaast is het aantal fout-positieve testuitslagen bij een lage specificiteit (figuur 1) aanzienlijk, wat leidt tot onnodige antibioticavoorschriften. We hebben laten zien dat de onderzoeken naar het aantonen van een bacteriële oorsprong van een lageluchtweginfectie dermate heterogeen zijn dat ook voor dit doel de CRP-test niet kan worden aanbevolen. Deze conclusie ondersteunt nog eens het standpunt in de NHG-Standaard Acuut hoesten, namelijk dat er onvoldoende bewijs is voor de aanvullende waarde van CRP bij de diagnostiek van lageluchtweginfecties.

Conclusie

C-reactief proteïne is onvoldoende sensitief en specifiek om een pneumonie of de bacteriële oorsprong van lageluchtweginfectie aan te tonen dan wel uit te sluiten. De huidige onderzoeken ondersteunen het voorschrijven van antibiotica op basis van CRP bij lageluchtweginfecties in de huisartsenpraktijk niet.