Wat te doen bij acute zwelling van de tong?

Sinds ongeveer 1980 worden bij hypertensie, hartfalen en chronische nierschade ACE-remmers voorgeschreven; er zijn momenteel wereldwijd > 40 miljoen gebruikers.1234 Relatief vaak voorkomende bijwerkingen zijn kriebelhoest, (orthostatische) hypotensie, verminderde nierfunctie en toegenomen serumkalium, een zeldzamere bijwerking (0,1-0,7% van de gebruikers) is angio-oedeem.3567 Hoewel de individuele kans dus gering is, zijn ACE-remmers vanwege het grote aantal gebruikers toch de belangrijkste veroorzakers van medicatiegeïnduceerd angio-oedeem. Meer dan NSAID’s en bètalactam-antibiotica.23 In de Verenigde Staten zorgen ACE-remmers voor 40-60% van de SEH-bezoeken vanwege angio-oedeem.3 Huisartsen moeten dus alert zijn op deze bijwerking, maar in de NHG-Behandelrichtlijn Urticaria en angio-oedeem komt ACE-remmergeïnduceerd angio-oedeem slechts zijdelings aan de orde en ook in H&W is er niet eerder als zodanig op ingegaan.89

Pathofysiologie en risicofactoren

ACE-remmergeïnduceerd angio-oedeem ontstaat doordat ACE-remmers de afbraak remmen van bradykinine, een inflammatoire peptide dat zorgt voor verwijding en grotere doorlaatbaarheid van bloedvaten. De toegenomen beschikbaarheid van bradykinine kan leiden tot een zogeheten ‘bradykinerg’ angio-oedeem. Histamine, dat verantwoordelijk is voor het bekendere ‘histaminerge’ angio-oedeem, speelt daarbij geen rol.2

Vrouwen en ouderen ontwikkelen vaker ACE-remmergeïnduceerd angio-oedeem, mensen van Afrikaanse afkomst hebben zelfs een vijfmaal verhoogd risico.368 Vermoedelijk komt dit doordat zij minder andere enzymen hebben die bradykinine afbreken.10 Andere risicofactoren zijn roken, NSAID-gebruik en een voorgeschiedenis van angio-oedeem.6111213

ACE-remmergeïnduceerd angio-oedeem kan ontstaan bij elk type ACE-remmer, in elke dosering en bij een gebruiksduur die kan variëren van enkele uren tot vele jaren.8 Bij meer dan de helft van de patiënten treedt het angio-oedeem echter op binnen een week nadat ze starten met het middel.35

Klinisch beeld

Angio-oedeem is een asymmetrische, niet-wegdrukbare zwelling (non-pitting oedeem) van subcutane of submucosale weefsels.23, ACE-remmergeïnduceerd angio-oedeem treedt meestal op in het gelaat, de nek of de slijmvliezen van mond- of keelholte. Vaak staat de tong op de voorgrond.28 Ook het maag-darmkanaal kan betrokken zijn, wat zich uit in diffuse buikpijn of diarree.14 Een belangrijk verschil met angio-oedeem door andere (allergische) oorzaken is dat jeuk en urticaria vrijwel altijd ontbreken.238

Een aanval van ACE-remmergeïnduceerd angio-oedeem begint meestal redelijk acuut, binnen enkele minuten tot uren, piekt dan en verdwijnt vervolgens weer langzaam in de eerstvolgende 24-72 uur.12 Als de patiënt niet stopt met de ACE-remmer, zal de aanval ditzelfde patroon volgen en na circa 2-5 dagen uitdoven. Een zelflimiterend beloop bij doorgebruiken sluit ACE-remmergeïnduceerd angio-oedeem dus zeer zeker niet uit. Bij doorgaand gebruik zullen de aanvallen echter periodiek terugkeren en worden ze meestal frequenter en ernstiger.36

Men spreekt van ernstig ACE-remmergeïnduceerd angio-oedeem als de zwelling van mond- of keelholte aanleiding geeft tot (dreigende) luchtwegobstructie. Aanwijzingen hiervoor zijn dyspneu, heesheid of inspiratoire stridor.3 Ook betrokkenheid van de tractus digestivus wordt meestal als ernstig beschouwd.

Het stellen van de diagnose

Er bestaat geen test die de diagnose ‘ACE-remmergeïnduceerd angio-oedeem’ met zekerheid bevestigt, maar een waarschijnlijkheidsdiagnose is meestal goed te stellen op basis van angio-oedeem op karakteristieke plaatsen, zonder jeuk of urticaria, bij een patiënt die een ACE-remmer gebruikt. Het ontbreken van urticaria vormt een belangrijk onderscheid met andere typen (histaminerg) angio-oedeem [figuur 2]. Bij urticaria is ACE-remmergeïnduceerd angio-oedeem zeer onwaarschijnlijk en is de differentiaaldiagnose breed (zie de NHG-Behandelrichtlijn).8

In de differentiaaldiagnose van geïsoleerd angio-oedeem (zonder urticaria) staan, naast ACE-remmergeïnduceerd angio-oedeem, andere aandoeningen waarbij de bradykininespiegel verhoogd is, zoals hereditair angio-oedeem (positieve familieanamnese, eerste aanval als kind of adolescent), verworven angio-oedeem door bijvoorbeeld een lymfoproliferatieve of auto-immuunaandoening, of andere medicatie (NSAID’s).89

De combinatie van ‘geïsoleerd angio-oedeem zonder urticaria’ en ‘ACE-remmergebruik’ wijst dus sterk in de richting van ACE-remmergeïnduceerd angio-oedeem, zeker als de anamnese geen aanwijzingen geeft voor familiaire belasting, eerdere aanvallen op de kinderleeftijd, een lymfoproliferatieve of auto-immuunaandoening of NSAID-gebruik.15

Handelen in het acute moment

Aangezien ACE-remmergeïnduceerd angio-oedeem geen histaminerge oorsprong heeft, hebben antihistaminica en corticosteroïden in principe geen zin.9 De enige mogelijke acute interventie is zorgvuldige observatie onder (herhaalde) controle van de ABCDE-parameters totdat de klachten na het piekmoment weer afnemen, en eventueel (zeer zelden) intubatie van de luchtweg.316

Ondanks deze theoretische achtergrond is de praktijk soms weerbarstig. Ten eerste kan zorgvuldige, eventueel langdurige observatie logistiek ingewikkeld zijn – en een reden om de patiënt te verwijzen naar de SEH, met betere observatiemogelijkheden. Ten tweede is er geen diagnostische gouden standaard en kun je als huisarts een andere (allergische) oorzaak, met de mogelijkheid dat antihistaminica (en corticosteroïden) wél zinvol zijn, niet altijd volledig uitsluiten. In de praktijk kun je dan ook in tweestrijd raken, ondanks alle bezwaren tegen het toedienen van niet-effectieve medicatie, want onbehandeld histaminerg angio-oedeem kan ernstige consequenties hebben. Bovendien kan meespelen dat patiënten met angio-oedeem doorgaans ernstig bezorgd zijn en (impliciet of expliciet) aandringen op spoed en actief ingrijpen in plaats van observeren ‘met de handen op de rug’.

Wij vinden het daarom te verdedigen als huisartsen zekerheidshalve toch maar een veronderstelde histaminerge oorzaak behandelen. Dat je een mogelijke histaminerge oorzaak niet onbehandeld wilt laten, ook al ontbreekt onderbouwing daarvoor in de literatuur, kan in dit geval opwegen tegen de nadelen – waaronder sedatieve bijeffecten – van onnodige medicatie. In de praktijk kunnen huisartsen dus ook bij vermoedelijk ACE-remmergeïnduceerd angio-oedeem regelmatig clemastine en eventueel dexamethason intramusculair (of langzaam intraveneus) geven, conform de richtlijn voor anafylactische reacties.17 In alle gevallen blijft het belangrijk de patiënt te observeren tot na het piekmoment (hetzij in de eerste, hetzij in de tweede lijn) en klaar te staan voor intramusculaire toediening van adrenaline en spoedverwijzing als er een (ernstige) luchtwegobstructie optreedt.89

Alle hierboven genoemde overwegingen verhinderen niet dat je als huisarts de patiënt met (vermoedelijk) ACE-remmergeïnduceerd angio-oedeem vaak zelf veilig door het acute moment kunt loodsen met zorgvuldige en frequente controle van de vitale parameters en spoedmedicatie binnen handbereik. Zeker wanneer een ACE-remmergeïnduceerd angio-oedeem al enige uren bestaat, relatief mild is en niet verergert (er mag uiteraard geen enkele aanwijzing zijn voor ernstig angio-oedeem), kun je ervoor kiezen om af te wachten en is acute verwijzing niet nodig, met of zonder clemastine en dexamethason.9 Zodra het piekmoment achter de rug is, kan de patiënt met goede instructies naar huis.

Na het acute moment

Na een aanval van ACE-remmergeïnduceerd angio-oedeem is het gebruik van alle ACE-remmers levenslang gecontra-indiceerd. De patiënt moet hierover duidelijk geïnformeerd worden en het moet ook duidelijk worden aangegeven in het HIS, bij de apotheek en bij eventuele andere zorgverleners.

Ook wanneer de patiënt onmiddellijk stopt met de uitlokkende ACE-remmer blijft de kans op ACE-remmergeïnduceerd angio-oedeem nog enkele maanden verhoogd. Het is onbekend waardoor dit komt.3 Ongeveer 40% van de patiënten krijgt in de eerste 6 maanden ≥ 1 recidiefaanvallen; circa 90% van hen krijgt die binnen een maand.18 Instrueer de patiënt daarom goed om alert te blijven en bij zo’n recidief direct medische hulp te zoeken.

Wanneer een recidiefaanval > 3-6 maanden na het staken van de ACE-remmer optreedt, of wanneer het angio-oedeem na het staken van de ACE-remmer langer aanhoudt dan verwacht, kan er sprake zijn van een andere vorm van bradykinerg angio-oedeem, bijvoorbeeld hereditair of verworven angio-oedeem. Ook een positieve familieanamnese kan daarop wijzen. Verwijs in dat geval naar een internist, dermatoloog of allergoloog.38

Welk alternatief medicijn voor te schrijven?

De NHG-Behandelrichtlijn Urticaria en angio-oedeem stelt dat niet alleen ACE-remmers maar alle RAS-remmers angio-oedeem kunnen veroorzaken. De behandelrichtlijn vermeldt op basis van een meta-analyse van 71 patiënten uit 2008 dat patiënten met ACE-remmergeïnduceerd angio-oedeem 0-9,2% kans hebben om angio-oedeem te ontwikkelen bij gebruik van een angiotensine II-antagonist.219202122 Dit beeld is inmiddels bijgesteld door diverse recentere, grotere en methodologisch betere onderzoeken.72324 Blijkens een meta-analyse van 35.000 patiënten uit 2012 brengen angiotensine II-antagonisten geen hoger risico op angio-oedeem met zich mee dan placebo.24 Dit past ook beter bij de farmacologische basis dat angiotensine II-antagonisten geen directe invloed hebben op het bradykininemetabolisme. Een verklaring voor de eerdere bevindingen kan zijn dat na het staken van de ACE-remmer het risico op angio-oedeem enkele maanden verhoogd blijft en dat de recidieven ten onrechte zijn toegeschreven aan de nieuwe medicatie.

In onze ogen is er dus, anders dan de NHG-Behandelrichtlijn adviseert, geen zwaarwegende reden om na het staken van de ACE-remmer een angiotensine II-antagonist te vermijden. Ieder ander antihypertensivum is geschikt, mits het geen ACE-remmer is. Bij veel patiënten is bijvoorbeeld hartfalen of albuminurie juist een argument om een RAAS-remmer voor te schrijven (zoals een angiotensine II-antagonist). Wij denken dat angiotensine II-antagonisten een veilig alternatief zijn voor een patiënt met ACE-remmergeïnduceerd angio-oedeem, mits de huisarts goede instructies geeft over recidiefaanvallen in de eerste maanden na het staken van de ACE-remmer.