Afbouw van langdurig gebruik van maagzuurremmers is mogelijk

Inleiding

Huisartsen schrijven aan patiënten met maagklachten in het algemeen antacida en zuurremmers (H2-receptorantagonisten of protonpompremmers) voor als een initiële kortdurende empirische behandeling.1 Bij regelmatig recidiverende klachten is het gebruikelijk een langdurige of onderhoudstherapie met zuurremmers in te stellen, vaak nadat een endoscopie is uitgevoerd. Het langdurig gebruik van zuurremmers varieert van 2 tot 5% in de totale populatie.23234 Voorschriften van zuurremmers betreffen meestal herhaalrecepten en de indicaties zijn doorgaans recidiverende klachten van peptische ulcera, refluxziekte of functionele dyspepsie.2 Omdat milde vormen van refluxziekte en functionele dyspepsie zelden tot complicaties leiden, is het de vraag of een dagelijkse onderhoudsdosering noodzakelijk is, hoewel deze therapie bij refluxziekte effectief is in het voorkomen van recidieven. Mogelijk kan een onderhoudsdosering naar behoefte worden vervangen door het gebruik van een antacidum, of in ernstige gevallen door een zuurremmer in een lage dosis. De ervaring in de huisartsenpraktijk leert dat maagklachten snel recidiveren bij patiënten die abrupt stoppen na langdurig gebruik van zuurremmers. Dergelijke klachten komen vooral voor bij H. pylori-negatieve patiënten en kunnen te wijten zijn aan een ‘rebound’-hypersecretie van maagzuur.5 Voordat de medicatie volledig gestaakt wordt, kan een geleidelijke afbouw van de maagzuurremmer nodig zijn. Het effect van een ondersteunende interventie door de huisarts bij het afbouwen van zuurremmers is nooit onderzocht. In dit prospectieve, gerandomiseerde onderzoek onder patiënten met chronische functionele dyspepsie of milde refluxziekte die langdurig zuurremmers gebruikten, is nagegaan of H. pylori-negatieve patiënten hun medicatie kunnen minderen en wat de invloed is van een ondersteunende interventie van de huisarts.

Methode

Patiënten

Aan dit prospectieve, gerandomiseerde interventieonderzoek, dat is uitgevoerd in de periode april 1997 tot oktober 1999, werd deelgenomen door dyspeptische patiënten die langdurig zuurremmers gebruikten. De leeftijd van de patiënten varieerde van 18 tot 85 jaar. Chronische dyspepsie was gedefinieerd als functionele dyspepsie of refluxziekte (endoscopisch negatief, maar wel reflux als dominante klacht of maximaal oesofagitis graad 1) waarvoor de patiënt continu zuurremmers gebruikte gedurende minimaal acht weken vóór deelname aan het onderzoek. De patiënten zijn geïdentificeerd door middel van gecomputeriseerde medicatielijsten van alle met de huisartsen samenwerkende apothekers. Van deze patiënten zijn alle gegevens in de huisartsenpraktijk, zoals specialistenbrieven, uitslagen van scopieën of maagfoto's en comedicatie, door de huisarts-hoofdonderzoeker (GH) geëvalueerd. Geëxcludeerd zijn patiënten met een gedocumenteerde oesofagitis graad 2-4, ernstig hart-vaat-, long-, nier-, lever-galpancreaslijden of een maligniteit, dyspeptische alarmsymptomen, relevante buikoperaties, zwangerschap of lactatie, recent antibiotica- of bismutgebruik, NSAID-gebruik, recent maagonderzoek, een vermoedelijk slechte compliantie (drug- of alcoholmisbruik, dementie), en patiënten die een tolk nodig hadden. De gegevens zijn met behulp van de betreffende huisarts geverifieerd en gecompleteerd. De mogelijke deelnemers ontvingen een brief van de eigen huisarts, waarin het doel van het onderzoek werd uitgelegd. De patiënten die aan het onderzoek wilden deelnemen, ondergingen een gastroscopie in het AMC, waarbij hen gevraagd werd minimaal één week voor de scopie de zuurremmers te staken. Lukte het staken van de medicatie in de week voor de scopie niet, dan was dat geen reden voor exclusie. Om de aanwezigheid van H. pylori te bepalen, werden antrum- en corpusbiopten verkregen voor histologisch onderzoek en kweek, die werden verwerkt volgens het ziekenhuisprotocol.6 Op de dag van de gastroscopie hebben de patiënten vragenlijsten ingevuld. Daarna konden de patiënten hun zuurremmers weer gebruiken, tot het moment van randomisatie voor de verschillende interventies, twee weken na de gastroscopie. Het onderzoek is goedgekeurd door de medischethische commissie van het AMC en voor de gastroscopie is schriftelijk informed consent verkregen.

Randomisatie

De H. pylori-negatieve patiënten met functionele dyspepsie of milde refluxziekte zijn gerandomiseerd volgens een met een computer gegenereerde randomisatielijst in een groep die bij de afbouw van zuurremmers door de huisarts werd begeleid (HA+) en in een groep die daarbij niet werd begeleid (HA–).

Interventie en follow-up

De patiënten uit de HA–-groep kregen tijdens het consult in het ziekenhuis hun endoscopische diagnose te horen. De patiënten is eenmalig geadviseerd de zuurremmers binnen drie weken geleidelijk (bijvoorbeeld door de dosis te halveren of om de dag te gaan gebruiken) af te bouwen tot nul. Bij klachten konden zij antacida gebruiken (calciumcarbonaat 680 mg/magnesiumcarbonaat 80 mg). Na de afbouwperiode begon de follow-up-periode van 24 weken. Indien in deze periode de klachten niet verminderden door antacida, dan kon zo nodig een lage dosering protonpompremmer worden gebruikt, bijvoorbeeld 10 mg omeprazol of indien nodig een hogere dosis. Gebruikers van H2-receptorantagonisten konden op dezelfde manier met de medicatie omgaan; zij konden indien nodig bijvoorbeeld 150 mg ranitidine nemen. In het ziekenhuis kreeg iedere patiënt antacida. Nieuwe recepten voor antacida en zuurremmers werden door de eigen huisarts verstrekt. In de HA+-groep werd iedere patiënt door de eigen huisarts voorgelicht over de endoscopische diagnose en kreeg hij nadere instructies volgens protocol. De huisarts besprak de afbouwperiode van drie weken en algemene leefregels voorzover relevant (de rol van koffie, alcohol, gewicht, roken, stress, gebruik van NSAID's, mogelijke reboundeffecten na staken van de zuurremmers). Aan het einde van de afbouwperiode kwam de patiënt opnieuw op consult en vertelde zijn ervaringen. Zo nodig consulteerde de patiënt zijn huisarts zes weken na de afbouwperiode opnieuw, of op het moment dat hij weer wilde starten met zuurremmers. Gedurende de follow-up-periode noteerden alle patiënten in dagboekjes de belangrijkste dyspeptische symptomen en het aantal ingenomen antacida en zuurremmers. Het gerapporteerde gebruik van deze medicatie is vergeleken met prescriptiedata bij huisarts en apotheek.

Uitkomstmaten

Na de afbouwperiode van drie weken is in de follow-up-periode het totale gebruik van antacida, omeprazol 10 mg of zijn equivalent (bijvoorbeeld ranitidine 150 mg) genoteerd.

Analyse

Per-protocol- en ‘intention to treat’-analyses zijn uitgevoerd met behulp van SPSS (versie 7.5.3). De Chi-kwadraat-test is gebruikt om proporties tussen groepen te analyseren. Met behulp van de Mann-Whitney U-test is het gebruik van zuurremmers tussen groepen vergeleken. De Wilcoxon Matched-Pairs Signed-Ranks Test is gebruikt voor de vergelijking van het gemiddelde gebruik bij het begin van het onderzoek en gedurende de follow-up van iedere patiënt. De significantie is gesteld op á=0,05 (tweezijdig).

Resultaten

Via 48 huisartsen zijn 946/1753 chronische zuurremmergebruikers aangeschreven. Van hen ondergingen 407 patiënten (43%) een gastroscopie. De belangrijkste reden om niet deel te nemen aan het onderzoek was weigering om een scopie te ondergaan. Na scopie bleken 201/407 patiënten H. pylori-negatief te zijn en van hen voldeden 184 aan de inclusiecriteria voor randomisatie voor afbouw en follow-up. Een per-protocolanalyse kon worden uitgevoerd voor 174 patiënten. De uitkomsten verschilden niet met een ‘intention to treat’-analyse (n=184), die kon worden uitgevoerd met behulp van gegevens die achteraf werden verkregen van de patiënt, apotheker en huisarts. Patiënten in de beide randomisatiegroepen verschilden niet wat de algemene kenmerken betreft ( tabel 1). Bij 45% (78/174) van de patiënten werd een hiatushernia gediagnosticeerd. Een doorgemaakte of actuele refluxoesofagitis graad 1 was een bijkomende diagnose bij 51% (40/78) van deze patiënten.

Medicatiegebruik tijdens de follow-up-periode

Het gemiddelde dagelijkse gebruik van zuurremmers kon teruggebracht worden met 71% (ptabel 2). Van de 174 patiënten bleven er 69 (40%) geheel zuurremmervrij tijdens de gehele follow-up. Van deze 69 patiënten ervoeren 50 patiënten dusdanige milde intermitterende dyspeptische symptomen dat zij af en toe antacida nodig hadden: 0-1 tablet per dag door 67%, 1-2 tabletten per dag door 28% en 2-4 tabletten per dag door 6%. De basisvariabelen geslacht, leeftijd en klachten langer dan vijf jaar hadden geen voorspellende waarde voor het herstarten van zuurremmers (gegevens niet vermeld).

Invloed van de huisarts

De ondersteunende interventie van de huisarts beïnvloedde de mogelijkheid om volledig te stoppen met de zuurremmers niet significant (zie tabel 2) Wel gebruikten de patiënten in de HA+- groep tijdens de follow-up minder zuurremmers dan in de HA–- groep (p

Invloed van de diagnose

In een univariate analyse waren de endoscopische diagnosen refluxoesofagitis graad 1 en geïsoleerde hiatushernia risicofactoren voor het herstarten van het gebruik van zuurremmers ( tabel 3). Bij patiënten met deze bevinding was ook de reductie van het gebruik van zuurremmers significant lager dan bij patiënten zonder endoscopische afwijkingen (ptabel 2).

Invloed van het type zuurremmer

Uit de groep die bij het begin van het onderzoek H2-receptorantagonisten gebruikten, konden meer patiënten volledig stoppen met zuurremmers dan uit de groep die protonpompremmers gebruikte (respectievelijk 57% en 25%) (p

Discussie

Uit dit onderzoek komt duidelijk naar voren dat het chronische gebruik van zuurremmers doelmatiger kan. Door verandering van het continue gebruik in een gebruik zo nodig bij klachten, nam het gemiddelde daggebruik van zuurremmers af met 71%. Van de patiënten die deze middelen langdurig gebruikten, kon zelfs 40% volledig stoppen met zuurremmers. Wij hebben eerder aangetoond dat zelfs een hoge reductie (85%) van zuurremmergebruik mogelijk is onder H. pylori-positieve patiënten, waaronder patiënten met een maagzweer.7 De helft van alle chronische gebruikers van zuurremmers in de huisartsenpraktijk wordt gevormd door patiënten met functionele dyspepsie, milde refluxziekte of ongecompliceerd maagzweerlijden, bij wie tevens weinig ernstige comorbiditeit of relevante comedicatie voorkomt. Kortom, een doelmatiger gebruik door een substantiële groep gebruikers is mogelijk. Van de ene op de andere dag stoppen met het chronische gebruik van zuurremmers is niet eenvoudig door het reboundeffect. Reboundhypersecretie van maagzuur na stoppen van langdurig dagelijks ranitidine- alsook omeprazolgebruik (4-8 weken) is een goed gedocumenteerd fenomeen dat vooral in de eerste twee weken na staken van de zuurremmers voorkomt.58910 Een door de huisarts met drie korte consulten ondersteunde interventie voor een geleidelijke afbouw van maagzuurremmers en indien nodig vervanging door zuurbinders, leidde in de follow-up-periode van een halfjaar tot significant minder gebruik van maagzuurremmers dan een eenmalig advies hierover in het ziekenhuis. Naast de aandacht voor de diagnose (de boodschap was: u heeft klachten, maar op grond van de uitslag van de scopie is er geen reden om medicatie te gebruiken) en voor leefregels bleek in de praktijk de uitleg over het reboundeffect een praktisch en zeer handzaam nieuw aspect te zijn. Men heeft hiermee een inhoudelijk goed verhaal voor de patiënt ten aanzien van de afbouw van zuurremmers. Sommige patiënten kregen korte tijd na het volledig staken van zuurremmers zodanige klachten dat zij zuurremmers in een lage dosering nodig hadden. Deze klachten kwamen vaker voor bij patiënten met een milde vorm van refluxziekte dan bij patiënten met functionele dyspepsie. Deze observatie kan indicatief zijn voor een verhoogde oesofageale zuurexpositie na afbouw van zuurremmers in deze patiëntengroep vanwege een reboundhypersecretie van zuur. Uit een onderzoek in de eerste lijn waarbij patiënten met refluxklachten zonder erosieve oesofagitis na een initiële behandeling met zuurremmers gedurende een halfjaar dagelijks omeprazol 10 mg of placebo kregen, trad een adequate klachtenreductie op bij respectievelijk 73% en 46%.11 Enerzijds kan men dan concluderen dat met een lage dagelijkse dosering protonpompremmer recidiverende refluxklachten worden voorkomen, anderzijds zou men ook kunnen stellen dat bij placebobehandeling de helft van de patiënten geen of weinig klachten ondervindt. Overbehandeling, met hoge kosten voor medicatie, kan derhalve gemakkelijk optreden. Onderbehandeling is bij patiënten met milde vormen van refluxziekte niet direct schadelijk. De aanwezigheid of het voorkómen van milde vormen van oesofagitis is niet meer direct bepalend voor het beleid. Doorgaans zijn de laesies niet ernstig, worden ook niet ernstiger in de loop der jaren en zijn niet gecorreleerd met de ernst van de klachten.1213 Daarnaast is uit onderzoek bekend dat de werking van zuurremmers bij functionele dyspepsie twijfelachtig is, gezien de hoge respons op placebo.1415 Derhalve is een behandeling op geleide van de klachten met zo nodig een lage dosering zuurremmer indien gebruik van antacida niet voldoet, in deze patiëntengroep verantwoord. Een andere opvallende bevinding in dit onderzoek is dat de herstart van zuurremmers vaker nodig was bij patiënten die bij het begin protonpompremmers gebruikten dan bij patiënten die H2RA gebruikten. Een verklaring hiervoor zou kunnen zijn dat de gebruikers van protonpompremmers een selectie vormen van patiënten die in het verleden onvoldoende op H2RA-therapie reageerden. Men zou echter ook kunnen stellen dat de protonpompremmers zelf verantwoordelijk zijn voor een snel recidief van de klachten na het staken van deze middelen, omdat de ernst van de reboundhypersecretie van maagzuur gerelateerd is aan de hoogte van de pH gedurende de behandeling.5 Hoewel wij geen pH-metingen hebben verricht, is eerder beschreven en algemeen geaccepteerd dat de pH bij protonpompremmergebruik hoger is dan bij H2RA-gebruik.16 Het langdurig voorschrijven van zuurremmers zou in een subgroep van patiënten een vorm van afhankelijkheid van een onderhoudsdosering kunnen induceren. Onze bevindingen lenen zich uitstekend voor nadere toepassing in iedere huisartsenpraktijk, waarbij men in FTO-besprekingen tot een gezamenlijk doelmatiger farmacotherapeutisch beleid kan komen voor deze grote groep patiënten met chronische maagzuurgerelateerde klachten.

Financiering

Dit onderzoek is gefinancierd door Abbott, AstraZeneca (Nederland), Roche Nicholas en Ziekenfonds Amsterdam en Omstreken (ZAO).