Antibiotica bij exacerbaties van COPD lijkt recidieven te voorkomen

Inleiding

De pijler van de behandeling van exacerbaties bij COPD (chronic obstructive pulmonary disease) bestaat uit corticosteroïden en antibiotica. Het gebruik van corticosteroïden is goed geaccepteerd, over de rol van antibiotica bestaat veel discussie. Aangenomen wordt dat antibiotica zinvol zijn voor patiënten met ernstige exacerbaties, gekenmerkt door ernstige symptomen, en/of patiënten met een slechte longfunctiewaarde.123 Een recente Cochrane-review laat zien dat antibioticagebruik op de korte termijn voordelen geeft bij matig tot ernstig zieke patiënten met exacerbaties waarbij hoest en purulentie van het sputum toenemen.4 Onderzoeken in de eerste lijn laten echter geen voordeel zien van antibiotische behandeling.567 Gezien de uiteenlopende resultaten van deze onderzoeken, verschillen ook de richtlijnen.89101112 De belangrijkste zorg bij het gebruik van antibiotica is de toename van de antimicrobiële resistentie, die goed correleert met het antibioticagebruik in de maatschappij.13 Het Nederlandse PHARMO-systeem bevat uitgebreide gegevens van uitgiftes van medicijnen van openbare apotheken, gekoppeld aan ontslaggegevens van ziekenhuizen (Landelijke Medische Registratie) van meer dan twee miljoen inwoners van Nederland.14 Dit gaf ons de unieke gelegenheid om de langetermijneffecten te vergelijken van behandelingen van exacerbaties in een grote groep patiënten die onderhoudsmedicatie gebruiken voor obstructieve longziekten. Daarbij onderzochten we het risico op een volgende exacerbatie na behandeling met orale corticosteroïden zonder en met antibiotica.

Methoden

Gegevensbronnen

De gegevens voor dit onderzoek zijn ontleend aan de PHARMO-database.14 Deze database is op de algemene populatie gebaseerd en bevat informatie over de uitgiftes van apotheken en ontslaggegevens van ziekenhuizen van meer dan twee miljoen inwoners in 50 regio’s verspreid over Nederland. De gegevens zijn representatief voor Nederland. Prescripties van huisartsen en van poliklinische patiënten zijn geregistreerd. Voor alle inwoners is de geschiedenis van afgeleverde medicijnen gekoppeld aan de ontslaggegevens van dezelfde patiënt. Dit gebeurt met een probabilistisch algoritme, gebaseerd op karakteristieken als geboortedatum, geslacht en huisartscode.15 De digitale prescriptiegeschiedenis bevat gegevens over het uitgegeven geneesmiddel en de datum van uitgifte. Geneesmiddelen zijn gecodeerd volgens het anatomisch therapeutisch chemisch classificatiesysteem (ATC, Anatomical Therapeutic Chemical Classification System).16 De ziekenhuisdossiers bevatten informatie over de primaire en secundaire diagnose, procedures en datums van de ziekenhuisopname en het ontslag. Alle diagnoses zijn gecodeerd volgens de Internationale Classificatie van Ziekten, 9^e herziene versie, Klinische modificatie (ICD-9-CM). Voor dit onderzoek was toestemming van een medisch-ethische commissie niet relevant omdat de gegevens geanonimiseerd waren voor invoer in de PHARMO-database.

Selectie van patiënten

We selecteerden patiënten die in 2003 ten minste twee prescripties onderhoudsmedicatie hadden gekregen met ATC-code R03 (inhalatiebèta-2-agonist, inhalatieanticholinergica, inhalatiecorticosteroïden, oraal theofylline, of een combinatie van deze middelen). We includeerden patiënten van 50 jaar en ouder om patiënten met ongecompliceerd astma buiten het onderzoek te houden. Uitgesloten waren patiënten met een leukotrieenreceptorantagonist (LTRA, montelukast, R03DC03) of cromoglycaten (R03BC) en patiënten die waren opgenomen met de diagnose astma (ICD-9-CM) in de 2 jaar voorafgaand aan de follow-upperiode. De patiënten kwamen in het cohort op de datum van de eerste uitgifte van een R03-middel in 2003. We volgden de patiënten tot 31 december 2005. Patiënten die voor die datum stierven, werden gecensored op de datum van overlijden. We verzamelden de volgende gegevens: leeftijd, geslacht, respiratoire medicatie, co-medicatie voor cardiovasculaire aandoeningen en diabetes, en eerdere ziekenhuisopnames voor COPD en pneumonie.

Definitie van exacerbatie

Voor een antwoord op de onderzoeksvraag selecteerden we patiënten die een of meer exacerbaties doormaakten en die onderhoudsmedicatie voor de longen gebruiken. We namen aan dat deze patiënten alleen een korte kuur orale corticosteroïden voorgeschreven kregen bij een exacerbatie. Daarom hebben we exacerbatie gedefinieerd als een gedocumenteerde verstrekking van een korte kuur orale corticosteroïden, met of zonder antibiotica. We noteerden de datum van verstrekking van de orale corticosteroïden (ATC-code H02AB06/ H02AB07). We telden de volgende antibiotica mee: doxycycline (ATC-code: J01AA02), amoxicilline (J01CA04), amoxicilline-clavulaanzuur (J01CR02), azithromycine (J01FA10), clarithromycine (J01FA09), ciprofloxacin (J01MA02), moxifloxacin (J01MA14), levofloxacin (J01MA12), en erythromycine (J01FA01). Deze middelen dekken in Nederland immers bijna alle antibiotica die worden voorgeschreven bij exacerbatie COPD.17 Episodes waarbij alleen antibiotica waren voorgeschreven sloten we uit, omdat er geen informatie beschikbaar was over de bijbehorende diagnose. De symptomen van een exacerbatie zijn gewoonlijk na drie weken substantieel verbeterd.18 Een tweede voorschrift corticosteroïden binnen drie weken suggereert dus dat de exacerbatie niet goed reageerde op de initiële therapie. Om te voorkomen dat deze prescripties als een volgende exacerbatie werden gezien, introduceerden we een interval van minstens drie weken tussen de steroïdkuren. Een tweede prescriptie duidde dus pas op een nieuwe exacerbatie als er meer dan drie weken tussen de prescripties was verlopen. Patiënten konden daardoor gedurende drie weken na de eerste kuur geen volgende exacerbatie hebben. We excludeerden patiënten die langer dan 21 dagen met regelmatige intervallen orale corticosteroïden of antibiotica kregen, als dat drie maanden of langer duurde. We namen aan dat zij deze medicijnen als onderhoudsmedicatie gebruikten.

Statistische analyse

Uitgaande van de eerste exacerbatie na opname in het cohort (eerste prescriptie orale corticosteroïden), berekenden we de tijd tot de tweede exacerbatie (tweede kuur orale corticosteroïden). Op dezelfde manier berekenden we de tijd tussen de tweede en de derde exacerbatie. In een Kaplan-Meier-survivalanalyse vergeleken we de perioden van patiënten die alleen behandeld waren met orale corticosteroïden, met de perioden van patiënten die orale corticosteroïden én antibiotica hadden gekregen. Patiënten werden gecensored voor exacerbatievrije intervallen. Het effect van de belangrijkste variabele, orale corticosteroïden (gecodeerd als 0) of orale corticosteroïden en antibiotica (gecodeerd als 1) analyseerden we met een Cox proportionele Hazards-model. We gebruikten alle exacerbaties van alle patiënten, waarbij de tijd na elke exacerbatie weer teruggezet werd naar 0 (gap time unrestricted model).19 Zo werd elke exacerbatie gezien als een op zichzelf staand gegeven en de tijd sinds de laatste exacerbatie als de belangrijkste tijdsschaal. Herhaalde waarnemingen bij dezelfde patiënt corrigeerden we door een frailty-term toe te voegen aan het model.20 De Schoenfeld-residuen, verkregen uit het model tot de tweede exacerbatie, suggereerden dat het verschil in behandelingseffect in hoge mate non-proportioneel was. Daarom lieten we het behandelingseffect toe te veranderen na drie maanden, zes maanden en na een jaar. De gegevens werden zo gecodeerd dat hazardratio’s (HR) kleiner dan 1 een preventief effect betekenden van het toevoegen van antibiotica aan de orale corticosteroïdkuur. We controleerden voor een aantal factoren als mogelijke confounders: geslacht, leeftijd, aantal prescripties voor onderhoudsmedicatie (inclusief inhalatiecorticosteroïden), comedicatie voor cardiovasculaire aandoeningen (ja/nee) en diabetes (ja/nee) en vorige ziekenhuisopnamen voor COPD en pneumonie (ja/nee).21 Voorschriften van antibiotica die niet aan exacerbaties waren gerelateerd behandelden we als tijdsafhankelijke covariaat met een veronderstelde invloed van drie maanden. Oftewel: drie maanden na het verstrekken van een antibioticum codeerden we de variabele weer als ‘geen antibioticum’. All cause-mortaliteit van beide behandelgroepen werd geanalyseerd met een Kaplan-Meier-survivalanalyse en Cox-regressieanalyse. We berekenden 99% betrouwbaarheidsintervallen (BI). Voor de analyses gebruikten we Stata software, V.9.2 (StataCorp, College Station, Texas, USA), R-2.6.0 (R Development Core Team (2007), R: A language and environment for statistical computing)22 en SPSS v. 14.0.2 software (SPSS Inc., Chicago, Il, USA).

Resultaten

Patiënten

Uit de PHARMO-database selecteerden we 52.753 patiënten van 50 jaar of ouder die voldeden aan de vooraf gestelde criteria van het gebruik van onderhoudsmedicatie. Van hen excludeerden we 3114 patiënten vanwege een opname met de diagnose astma of vanwege LTRA-/chromoglycatengebruik. Nog eens 40 patiënten werden geëxcludeerd vanwege administratieve onduidelijkheden. Het resultaat was een groep van 49.599 patiënten. Van deze groep hadden 19.882 patiënten (40%) ten minste één exacerbatie doorgemaakt zoals eerder gedefinieerd. We sloten 715 patiënten uit van verdere analyse omdat we aannamen dat zij corticosteroïden (n = 349) of antibiotica (n = 366) als onderhoudsmedicatie gebruikten. Nog eens 239 patiënten liepen geen risico op een volgende exacerbatie omdat zij slechts 1 exacerbatie hadden die 3 weken of korter voor het eind van de follow-up plaatsvond. Uiteindelijk bleven er 18.928 patiënten over voor verdere analyse. Het aantal overleden patiënten tijdens de follow-up periode was 1053 (6%). Van 894 patiënten was de doodsoorzaak niet bekend; 159 patiënten stierven terwijl ze met de diagnose COPD waren opgenomen in het ziekenhuis. Dit werd als een event geteld en daarna werden deze patiënten uit de verdere follow-up verwijderd. Na de eerste exacerbatie waren er 2341 ziekenhuisopnames voor COPD. Deze telden we als een event; 1636 opnames gebeurden binnen een maand na een gedocumenteerde exacerbatie en 546 onafhankelijk van een geregistreerde exacerbatie. Deze 546 ziekenhuisopnames beschouwden we als een event en in plaats van tijd tot de volgende exacerbatie telden we de tijd tot de ziekenhuisopname. Deze opnames werden niet verder geanalyseerd omdat de behandeling in het ziekenhuis niet bekend was. We volgden 18.928 patiënten gedurende totaal 36.104 persoonsjaren. De mediane follow-upduur na de eerste exacerbatie was 754 dagen (interquartiele range (IQR) 437-974). Huisartsen schreven 72% van alle antibiotica, orale corticosteroïdkuren en onderhoudsmedicatie voor; 24% werd voorgeschreven door longartsen en 5% door overige of onbekende voorschrijvers. Men gebruikte de volgende antibiotica voor de behandeling van exacerbaties: doxycycline (n = 4011, 41%), penicillines (amoxicilline-clavulaanzuur en amoxicilline, n = 3597, 37%), macroliden (azithromycine en clarithromycine, n = 1916, 20%), en fluoroquinolonen (ciprofloxacin, moxifloxacin en levofloxacin, n = 260, 3%). In 53 gevallen konden we niet vaststellen welk antibioticum was gegeven.

Kaplan-Meier-analyse

Tijd tot de tweede exacerbatie

We analyseerden exacerbaties van 18.928 patiënten Bij 48% van hen (9074 patiënten) werd de eerste exacerbatie na opname in het cohort behandeld met alleen orale corticosteroïden (OS). Bij 52% (9854 patiënten) bestond de behandeling uit antibiotica en orale corticosteroïden (OSA). Deze 2 groepen patiënten waren vergelijkbaar wat betreft leeftijd, geslacht, gebruik van comedicatie voor diabetes en cardiovasculaire aandoeningen en het aantal voorafgaande ziekenhuisopnamen voor pneumonie. Echter, patiënten in de OSA-groep kregen vaker een recept voor respiratoire onderhoudsmedicatie en een recept voor inhalatiecorticosteroïden (p &lt 0,01). Deze groep had minder ziekenhuisopnamen voor COPD in de 2 voorafgaande jaren vergeleken met patiënten in de corticosteroïdengroep (p &lt 0,01); zie tabel 1. De tijd tot de tweede exacerbatie was veel korter in de OS-groep dan in de OSA-groep (zie figuur 1A). De mediane tijd tussen de eerste en tweede exacerbatie in de OS-groep was 321 dagen (99%-BI 297-345), vergeleken met 418 dagen (99%-BI 393-443) in de OSA-groep. Zes maanden na de eerste exacerbatie had 60% van de OS-patiënten geen volgende exacerbatie, vergeleken met 70% van de OSA-groep. Twaalf maanden na de eerste exacerbatie was dit 48% respectievelijk 54%. Het maakte niet uit welke soort antibiotica was gegeven voor de tijd tussen eerste en tweede exacerbatie. De mediane tijd tot de tweede exacerbatie was 414 dagen (99%-BI 377-451) voor doxycycline, 415 dagen (99%-BI 371-458) voor penicillines, 431 dagen (99%-BI 376-486) voor macroliden en 329 dagen (99%-BI 189-469) voor fluoroquinolonen (p = 0,14). Gedurende de follow-upperiode stierven 472 van de 9854 patiënten (4,8%) in de OSA-groep, vergeleken met 581 van de 9074 (6,4%) patiënten in de OS-groep (p &lt 0,01); zie figuur 2. In een multivariaat Cox-regressiemodel, waarbij werd gecorrigeerd voor mogelijke confounders (geslacht, leeftijd, aantal recepten voor respiratoire onderhoudsmedicatie (inclusief inhalatiecorticosteroïden), co-medicatie voor cardiovasculaire aandoeningen of voor diabetes, eerdere ziekenhuisopnamen voor COPD of pneumonie en gebruik van antibiotica niet gerelateerd aan een exacerbatie) was de hazardratio 0,82 (99%-BI 0,66-0,98).

Beschouwing

Ons historische follow-uponderzoek onder 18.928 patiënten met een obstructieve longaandoening had de focus op de lange follow-up en niet op het herstel op korte termijn. Behandeling met orale corticosteroïden en antibiotica bleek geassocieerd met een langere tijd tot de volgende exacerbatie en een lager risico op een volgende exacerbatie vergeleken met de behandeling met alleen corticosteroïden. Ook antibioticagebruik tussen de exacerbaties verminderde het risico op een volgende exacerbatie. Bovendien was de mortaliteit tijdens de follow-up significant lager in de groep die ook antibiotica had gekregen. We zijn voorzichtig met het claimen van een overlevingsvoordeel omdat de doodsoorzaak meestal niet bekend was, maar dit gegeven is zo belangrijk dat bevestiging in een prospectief onderzoek zeker gerechtvaardigd zou zijn. Het gebruik van een database van apothekers stelde ons in staat gegevens te onderzoeken van werkelijk opgehaalde medicijnen van een zeer grote groep patiënten die respiratoire onderhoudsmedicatie gebruiken voor obstructieve longziekten. Een mogelijke beperking van observationele onderzoeken is de aanwezigheid van selectiebias in de behandelgroepen door onbekende, maar prognostisch belangrijke verschillen tussen patiënten.25 In ons onderzoek was geen klinische informatie van de patiënten beschikbaar. Echter, patiënten die antibiotica en orale corticosteroïden gebruiken hebben mogelijk ernstigere exacerbaties dan patiënten die alleen orale corticosteroïden krijgen voorgeschreven. Daarom verwachten wij dat selectiebias in de behandelingsgroepen – als die al aanwezig was – vertekening in de richting van de nul zou opleveren, en dus het effect van toevoeging van antibiotica onderschat. Het behandelingseffect bleek het sterkst in de eerste drie maanden na behandeling. Daarna nam het geleidelijk af om ten slotte, na één jaar, zelfs om te keren. Blijkbaar vermindert het effect van antibiotica in de loop van de tijd, wat ook te verwachten is. Patiënten konden niet worden geselecteerd op grond van een diagnose COPD of chronische bronchitis. Daarom selecteerden we patiënten die respiratoire onderhoudsmedicatie gebruikten voor behandeling van obstructieve longziekten. We includeerden patiënten van 50 jaar en ouder om zo patiënten met ongecompliceerd astma uit te sluiten. Verder excludeerden we patiënten die opgenomen waren geweest met de diagnose astma en patiënten die LTRA’s of cromoglycaten gebruikten. Ondanks deze exclusies kan er toch nog een klein aantal patiënten met astma in het onderzoek zitten. Recente onderzoeken benadrukken de voordelen van antibiotische behandeling van exacerbatie COPD.26 Een recente Cochrane-review rapporteert een afname van mortaliteit en van het falen van de behandeling, hoewel in eerstelijnsonderzoek geen verschil werd gevonden tussen antibiotica en placebo. Tot nu toe zijn de meeste onderzoeken uitgevoerd in een klinische setting, vaak met patiënten die in het ziekenhuis waren opgenomen, met hoofdzakelijk ernstige exacerbaties. Voor patiënten in de huisartsenpraktijk toonde onderzoek aan dat antimicrobiële behandeling op de korte termijn geen voordeel opleverde.567 In onze populatie kwam 72% van alle recepten van huisartsen. We kunnen deze patiënten over het algemeen classificeren als GOLD 2 (matig COPD).27 Daarom lijkt een antibiotische behandeling als aanvulling op orale corticosteroïden ook voordelig bij minder ernstige exacerbaties. De verschillen die wij vonden in de tijd van de eerste tot de tweede exacerbatie en van de tweede tot de derde exacerbatie suggereren dat patiënten met frequente exacerbaties meer voordeel hebben van antibiotische behandeling toegevoegd aan een kuur orale corticosteroïden. De meeste gerandomiseerde onderzoeken hebben een follow-upduur van niet meer dan zes weken.28 Voordelen van antibiotische behandeling zijn wellicht beter zichtbaar in een langere follow-up, mogelijk omdat de antibiotische behandeling de bacterial load verlaagt. De conclusie dat antibioticagebruik, voor welke indicatie dan ook, ook het risico op een volgende exacerbatie verlaagt, suggereert dat sommige patiënten met COPD die ook in stabiele fasen bacteriën in de longen hebben, kunnen profiteren van de voordelen van antibiotica. Er is voldoende bewijs dat bacteriën bijdragen aan exacerbaties. Bij bacteriële exacerbaties bevinden zich bacteriën in de onderste luchtwegen, geassocieerd met inflammatie van de luchtwegen, in voldoende hoge concentraties (>1000cfu/ml) om invasieve infecties te veroorzaken.29 Inflammatoire veranderingen zijn gerelateerd aan frequente exacerbaties.30 De immunologische reactie op bacteriën is belangrijk en vooral de niet typeerbare H. influenzae is berucht vanwege zijn rol in het proces van kolonisatie en infectie.31323334 Isolatie van nieuwe stammen bacteriële pathogenen verhoogt het risico op een exacerbatie.35 Toegenomen purulentie van het sputum is het belangrijkste symptoom van een nieuwe of toegenomen bacteriële stimulus.26293637 Daarbij is bekend dat patiënten met ernstige exacerbaties het meeste baat hebben bij antibiotische behandeling.1234 Wij hebben laten zien dat een behandeling met orale corticosteroïden en antibiotica vergeleken met een behandeling met alleen orale corticosteroïden de tijd tot de volgende exacerbatie lijkt te verlengen en het risico op nieuwe exacerbaties lijkt te verminderen. Daar staat tegenover dat het antibiotisch behandelen van alle exacerbaties een belangrijke stijging van het antibioticagebruik met zich mee zal brengen, waardoor resistentie van respiratoire pathogenen toeneemt.3839404142 Daarom zijn prospectieve vervolgonderzoeken nodig om te exploreren voor welke exacerbaties antibiotica met name zijn geïndiceerd.