Nieuwe middelen voor diabetes mellitus type 2

Inleiding

Na de opkomst en neergang van de thiazolidinedionen zijn er drie nieuwe geneesmiddelen op de markt gekomen voor diabetes mellitus type 2 (DM2). Deze middelen versterken het incretine-effect. Incretinen zijn intestinale hormonen die afgegeven worden bij de voedselverwerking in de darmen. Glucagon-like peptide-1 (GLP-1) en glucose-dependent insulinotropic peptide (GIP) zijn voorbeelden van zulke hormonen. Ze bevorderen de insulineafgifte en verlagen de glucagonconcentratie. Plasmaconcentraties van GLP-1 en GIP stijgen binnen enkele minuten na voedselinname, maar worden ook snel weer afgebroken door dipeptidylpeptidase-4 (DPP-4). De nieuwe middelen bootsen GLP-1 na (exenatide) of remmen de werking van DPP-4 (sitagliptine en vildagliptine), waardoor de afbraak van deze hormonen geremd wordt en het incretine-effect langer aanhoudt. Van deze middelen bespreek ik de werkzaamheid, de bijwerkingen, de geregistreerde indicatie en de vergoedingsstatus. Ten slotte ga ik in op hun plaats in de behandeling van DM2.

Sitagliptine

Werkzaamheid

Twee systematische reviews over de werkzaamheid van sitagliptine laten bij monotherapie zien dat het HbA1c met gemiddeld 0,75% afneemt ten opzichte van een placebo.12 In vergelijking met andere orale antidiabetica als monotherapie was sitagliptine minder effectief in het verlagen van het HbA1c (0,33% (95%-BI 0,18-0,48) minder afname).2 Sitagliptine is echter niet als monotherapie geregistreerd. Als toevoeging aan een ander oraal antidiabeticum was de afname van het HbA1c ten opzichte van een placebo in dezelfde orde van grootte als bij monotherapie.12 Zowel in vergelijking met placebo als met andere orale antidiabetica was er sprake van minder gewichtsverlies bij het gebruik van sitagliptine.2 Men heeft nog geen effecten op micro- en macrovasculaire complicaties aangetoond.

Bijwerkingen

Theoretisch zijn op grond van het werkingsmechanisme van sitagliptine effecten mogelijk op het maag-darmkanaal (door verhoging van de actieve GLP-1-spiegels), op de immuuncellen (aanwezigheid DPP-4) en op andere DPP-4-peptidesubstraten (zoals groeihormoon, cytokines). In het tot nu toe uitgevoerde onderzoek vond men geen ernstige bijwerkingen die gerelateerd zijn aan deze theoretische effecten. Wel ziet men een toename van infecties bij het gebruik van sitagliptine, zoals bovensteluchtweginfecties en urineweginfecties; relatief risico 1,15 (95%-BI 1,02-1,31).2 Men beveelt het gebruik niet aan bij een matige of ernstige nierinsufficiëntie omdat men daarmee nog weinig klinische onderzoekservaring heeft.3

Registratie en vergoeding

Sitagliptine is geregistreerd voor de behandeling van DM2 als tweevoudige combinatietherapie met metformine, een sulfonylureumderivaat of een thiazolidinedion. Het is ook geregistreerd als drievoudige therapie met metformine en een sulfonylureumderivaat. In Nederland is de vergoeding beperkt tot de tweevoudige combinatietherapie met metformine of een sulfonylureumderivaat. Sitagliptine is beschikbaar als 100 mg tablet en de dosering is eenmaal daags 100 mg.3

Vildagliptine

Werkzaamheid

Een systematische review meldt dat het HbA1c met 0,73% (95%-BI 0,52-0,94) afneemt ten opzichte van een placebo als patiënten vildagliptine in de vorm van monotherapie gebruiken.1 De Cochrane review meldt slechts een afname van 0,32% (95%-BI 0,30-0,34) van het HbA1c ten opzichte van placebo. Na uitsluiten van 2 onderzoeken met fors afwijkende uitkomsten was de afname echter 0,6% (95%-BI 0,5-0,7). Dat is vergelijkbaar met de resultaten van sitagliptine.2 In vergelijking met andere orale antidiabetica was de afname van het HbA1c 0,3% (95%-BI 0,1-0,5) minder. Ook vildagliptine is niet als monotherapie geregistreerd. Vildagliptine als combinatie met een ander oraal diabeticum laat ook eenzelfde afname van het HbA1c zien als monotherapie.12 Het gewichtsverlies bij vildagliptine was minder groot (0,76 kg (95%-BI 0,19-1,32 kg) dan bij placebo.2 Men heeft nog geen effecten op micro- of macrovasculaire complicaties aangetoond.

Bijwerkingen

Ook bij vildagliptine zijn de bijwerkingen tot nu toe mild. In tegenstelling tot sitagliptine zien we bij vildagliptine geen toename van infecties.12 Wel meldt men vaker hoofdpijn als bijwerking.12 In combinatie met een thiazolidinedion kan perifeer oedeem voorkomen.4 De cardiale veiligheid is dan ook een punt voor verder onderzoek.5

Registratie en vergoeding

Vildagliptine is geregistreerd voor de behandeling van DM2 als tweevoudige combinatietherapie met metformine, een sulfonylureumderivaat of een thiazolidinedion. De vergoeding voor vildagliptine is in Nederland gelijk aan die van sitagliptine: alleen als tweevoudige combinatietherapie met metformine of een sulfonylureumderivaat. Vildagliptine is leverbaar in tabletten van 50 mg en 100 mg. In combinatie met metformine of een thiazolidinedion is de dosering 100 mg per dag, in 1 of in 2 dosering(en). In combinatie met een sulfonylureumderivaat is de dosering 50 mg per dag.5

Exenatide

Werkzaamheid

Exenatide, toegevoegd aan metformine, een sulfonylureumderivaat of een combinatie van deze 2 orale middelen, geeft een verlaging van 0,5% van het HbA1c met tweemaal per dag 5 microgram, en van 0,9% met tweemaal per dag 10 microgram.6 Exenatide is niet als monotherapie onderzocht. In vergelijking met insuline is exenatide niet inferieur wat betreft het verlagen van het HbA1c.7 Exenatide laat een gewichtsdaling zien van 1,44 kg (95%-BI 0,75-2,1 kg) ten opzichte van een placebo.1 In vergelijking met insuline verliest de patiënt 4,75 kg meer (95%-BI 3,5-6,0 kg).1 Het gewichtsverlies was dosisafhankelijk en men zag ook dat patiënten die als bijwerking misselijkheid vertoonden meer gewicht verloren.1 In een open vervolgonderzoek van een gerandomiseerd onderzoek was het gewichtsverlies na 3 jaar gemiddeld 5,3 kg (95%-BI 4,5-6 kg). In dit vervolgonderzoek had men echter slechts 22% van de oorspronkelijke deelnemers aan het gerandomiseerde onderzoek opgenomen.8

Bijwerkingen

Misselijkheid en braken zijn de meest voorkomende bijwerkingen van exenatide. In een review blijkt misselijkheid bij 57% van de patiënten voor te komen en braken bij 17%.1 De misselijkheid treedt vooral op gedurende de eerste 8 weken van de behandeling en is dosisafhankelijk. Hypoglykemie komt meer voor dan bij placebo (16 versus 7%, risk ratio 2,3 (95%-BI 1,1-4,9).1 In vergelijking met insuline komt hypoglykemie ongeveer even vaak voor.1 Een ander fenomeen dat bij exenatide optreedt is de ontwikkeling van antilichamen tegen exenatide (tot zelfs bij 67% van de patiënten), zonder dat men zag dat het effect afnam.1 Wat dit voor de lange termijn betekent is nog onzeker. Inmiddels heeft men ook het optreden van pancreatitis bij het gebruik van exenatide gemeld. Op basis van spontane meldingen is het voorkomen van pancreatitis in mei 2008 geschat op 0,3 gevallen per 1000 patiëntjaren. Tevens heeft men nierfunctiestoornissen gemeld, waaronder acuut nierfalen.9

Registratie en vergoeding

Exenatide is geregistreerd voor de behandeling van DM2 in combinatie met metformine en/of een sulfonylureumderivaat indien men met maximaal verdraagbare doseringen van deze orale middelen geen adequate glykemische controle bereikt. Bij het schrijven van dit artikel was nog geen besluit genomen over de vergoeding van exenatide. Exenatide wordt subcutaan toegediend en de begindosering is tweemaal per dag 5 microgram binnen 60 minuten voorafgaand aan de ochtend- en avondmaaltijd. Men kan de dosis zo nodig ophogen tot tweemaal per dag 10 microgram. Ook zijn er ontwikkelingen waarbij exenatide slechts eenmaal per week hoeft te worden toegediend. Zelfcontrole, zoals bij insulinetherapie, is niet nodig.7

Plaatsbepaling

DPP-4-remmers zijn minder effectief dan metformine of de sulfonylureumderivaten. Sitagliptine en vildagliptine zijn dan ook pas een optie als combinatietherapie met metformine of een sulfonylureumderivaat onvoldoende effect heeft, als de patiënt een van deze twee middelen niet verdraagt of als ze gecontra-indiceerd zijn. Dit is vergelijkbaar met de thiazolidinedionen. Deze groep heeft echter enkele ernstige bijwerkingen op cardiovasculair gebied en onlangs heeft men ook een verhoogde kans op botbreuken aangetoond.10 De bijwerkingen van de DPP-4-remmers zijn vooralsnog mild, maar men heeft er nog niet veel ervaring mee. Zeker gezien de verhoogde kans op infecties moeten we alert blijven op bijwerkingen. De prijs van deze nieuwe middelen is vergelijkbaar met die van de thiazolidinedionen, maar ligt veel hoger dan de middelen van eerste keus volgens de NHG-Standaard. Exenatide is mogelijk een alternatief voor insuline als men met metformine en/of een sulfonylureumderivaat geen goede glykemische controle kan bereiken. De voordelen zijn gewichtsreductie en het feit dat zelfcontrole niet nodig is. Wat de gewichtsreductie betreft moeten we wel een slag om de arm houden omdat misselijkheid als bijwerking vaak voorkomt. Ook de melding van ernstige bijwerkingen noopt tot voorzichtigheid. Men heeft nog weinig ervaring met dit middel en de prijs is nog aanzienlijk hoger dan die van insuline. Met de huidige kennis zullen huisartsen de DPP-4-remmers en exenatide niet veel voorschrijven. Het vergelijkend onderzoek met de standaardtherapie betreft tot nu toe alleen ‘non-inferiority’-onderzoeken. Daarbij kijkt men alleen of het middel niet minder is dan de standaardbehandeling. We komen dan niet te weten of een nieuwe behandeling mogelijk beter is. Men kiest vaak voor deze onderzoeksopzet omdat men dan minder patiënten hoeft in te sluiten. We kunnen dan ook alleen zeggen dat het effect van de DDP-4-remmers niet minder is dan dat van de standaardbehandeling. Bij nieuwe middelen zijn de bijwerkingen echter vaak nog onvoldoende bekend. Een middel dat op een dergelijke manier is onderzocht, zou dan ook wel eens gewoon slechter kunnen zijn dan de tot nu gebruikte standaardbehandeling, juist vanwege nog onbekende bijwerkingen. Of de DPP-4-remmers en exenatide een plaats krijgen in de herziene versie van de NHG-Standaard Diabetes mellitus is aan de werkgroep. Ook hier is voorzichtigheid op zijn plaats, zeker gezien de historie met pioglitazon.1112