Oplosbare of niet-oplosbare vezels: wat werkt beter bij het prikkelbaredarmsyndroom?

Inleiding

Het prikkelbaredarmsyndroom (PDS) of irritable bowel syndrome (IBS) is een chronische gastro-intestinale aandoening die wordt gekenmerkt door intermitterende of continue buikpijn die gedurende langere tijd optreedt, met daarbij een opgeblazen gevoel in de buik en een wisselend ontlastingspatroon.1 De prevalentie in de bevolking is ongeveer 10%, en hoger bij vrouwen dan bij mannen. Een kwart van de patiënten zoekt medische hulp.2 De prevalentie van PDS in de huisartsenpraktijk is 4 tot 13 per 1000 patiënten per jaar, van wie minder dan 5% wordt doorverwezen naar de tweede lijn.3 Meer dan de helft van de patiënten heeft chronische recidiverende symptomen.4 Veel huisartsen stellen de diagnose op basis van uitsluiting. Men kan een ‘positieve’ diagnose stellen op basis van de Rome-criteria, maar deze zijn het resultaat van internationale consensus en hoofdzakelijk bedoeld voor onderzoeksdoeleinden. Daarom is hun validiteit in de praktijk niet duidelijk en gebruiken de meeste huisartsen ze niet.5678 Veel huisartsen geven patiënten met PDS een dieetadvies. Meestal adviseren zij de patiënt dan om het dagelijkse dieet vezelrijker te maken door er niet-oplosbare vezels (tarwezemelen) aan toe te voegen.9 Ongeveer de helft van de patiënten krijgt daarbij nog een medicamenteuze behandeling in de vorm van oplosbare vezels (psylliumsupplementen).10 Tot nu toe leverde onderzoek beperkt bewijs dat deze zogeheten bulkvormers de symptomen van PDS verminderen, waar niet-oplosbare vezels de symptomen zelfs kunnen verergeren.111213 De meeste van deze onderzoeken hebben echter ernstige methodologische beperkingen, zoals een te kleine onderzoekspopulatie en het ontbreken van een placebogroep. Bovendien werden zij alle uitgevoerd in de tweede lijn, terwijl de meeste patiënten met PDS juist door de huisarts worden behandeld. Er zijn aanwijzingen dat patiënten in de eerste lijn meer baat hebben bij de behandeling met psylliumvezels dan die in de tweede lijn.391415 Ons onderzoek naar de effectiviteit van oplosbare vezels (psyllium) en die van niet-oplosbare vezels (tarwezemelen) in de behandeling van PDS vond plaats in de eerste lijn (de huisartsenpraktijk) en was gerandomiseerd en placebogecontroleerd.

Methode

Onderzoekspopulatie

Wij recruteerden onze deelnemers uit de patiënten van huisartsennetwerken verbonden aan het Universitair Medisch Centrum Utrecht en de Universiteit Maastricht. In de elektronische dossiers van de deelnemende praktijken selecteerden wij patiënten tussen 18 en 65 jaar die in de afgelopen twee jaar de diagnose PDS (ICPC-code D93) hadden gekregen of in wier dossier de woorden ‘IBS’ of ‘spastische darm’ voorkwamen.16 De geselecteerde patiënten ontvingen een door hun huisarts ondertekende brief met de uitnodiging om deel te nemen. Non-responders stuurden wij één herinnering. Naast deze ‘prevalente’ patiënten kregen ook ‘incidente’ patiënten – patiënten die tijdens de inclusieperiode hun huisarts consulteerden met een (nieuwe) diagnose PDS – een uitnodiging. De inclusieperiode duurde van april 2004 tot oktober 2006. Patiënten waren geschikt voor deelname als zij ten minste vier weken symptomen hadden die de diagnose PDS rechtvaardigden volgens de Rome-II-criteria of volgens de pragmatische definitie uit de NHG-Standaard (zie kader).117 Ongeschikt waren patiënten bij wie de symptomen een organische verklaring bleken te hebben (bijvoorbeeld chronische inflammatoire darmziekte, coeliakie of colorectale maligniteit), patiënten die in de afgelopen vier weken een behandeling met vezels hadden gekregen, patiënten die medicatie gebruikten in verband met een depressie of angststoornis, patiënten die in de afgelopen twee jaar in de tweede lijn behandeld waren voor PDS en patiënten die geen Nederlands verstonden. Alle patiënten gaven informed consent. Het onderzoek werd goedgekeurd door de medisch-ethische commissie van het UMC Utrecht.

Onderzoeksopzet

Wij wezen de patiënten in blokken van zes willekeurig toe aan één van de twee groepen die een actieve behandeling kregen of aan de placebogroep. De apotheek van het UMC Utrecht maakte de randomisatielijst. De randomisatie werd uitgevoerd zodra het informed consent en de baselinemeting waren ontvangen. De praktijkondersteuner of praktijkassistente randomiseerde de patiënten door een gesloten, ondoorzichtige envelop te trekken met instructies voor de behandeling. Hen was op het hart gedrukt de randomisatie-envelop pas ná het baselinebezoek bij de huisarts te openen. De patiënten kregen gedurende twaalf weken dagelijks a) 10 g oplosbare vezels (psyllium), b) 10 g niet-oplosbare vezels (tarwezemelen) of c) placebo (rijstemeel). Deze moesten zij in twee doses innemen bij de maaltijd, bij voorkeur vermengd met yoghurt. Alle deelnemers kregen de opdracht hun dieetgewoonten niet te veranderen en voldoende vocht in te nemen. Men schat dat de Nederlandse bevolking van 25 tot 65 jaar per dag gemiddeld 24,0 g (SD 6,9) aan voedingsvezels binnenkrijgt, dat is 10,5 g per 4,18 MJ of 1000 kcal (SD 2,6). Een toevoeging van 10 g vezels aan het dieet, die de totale dagelijkse inname op 30 tot 40 g brengt, wordt gewoonlijk als voldoende beschouwd.18 De praktijkondersteuner verstrekte de supplementen in identieke verpakkingen aan de deelnemers. Dit gebeurde driemaal: bij de start van de behandeling, na één en na twee maanden. Het onderzoek werd geblindeerd op drie niveaus (patiënt, arts en onderzoekers). Alleen de praktijkondersteuner was zich bewust van de toegewezen behandeling.

Gegevensverzameling

Voor de follow-up gebruikten wij een strikt protocol. De deelnemers hielden dagelijks een voedingsdagboekje bij en vulden wekelijks een algemene symptoomscore in. Daarnaast brachten zij drie controlebezoeken aan de huisarts, één, twee, en drie maanden na het begin van de behandeling, bij welke gelegenheid zij telkens drie uitgebreide vragenlijsten invulden: de Irritable Bowel Syndrome Symptom Severity Score, de Irritable Bowel Syndrome Quality of Life Scale en een gemodificeerde EPIC-vragenlijst (zie verder). Wij droegen de praktijkondersteuners op om deze vragenlijsten op volledigheid te controleren. Patiënten die niet op controle verschenen, kregen een geschreven herinnering en wanneer zij ook daarop niet reageerden volgde er een telefoontje. Als primaire uitkomstmaat definieerden wij ‘een algemene vermindering van symptomen in ten minste twee van de afgelopen vier weken’. Dit stemt overeen met aanbevelingen voor onderzoek naar de effectiviteit van behandelingen bij functionele gastro-intestinale aandoeningen.1920 De vraag naar adequate relief (‘Had u algemene vermindering van PDS-gerelateerde buikpijn of ongemak in de afgelopen week?’) is voor zulk onderzoek een eenvoudig, maar gevalideerd en algemeen aanvaard eindpunt met een dichotome score. Omdat wij niet alleen de kortetermijneffecten van de onderzochte behandelingen klinisch relevant achtten – in het bijzonder symptoomreductie tijdens perioden dat de klachten verergerden –, maar ook de langetermijneffecten, kozen wij ervoor om onze primaire uitkomstmaat driemaal te bepalen: na één, twee, en drie maanden behandeling.21 Tijdens de drie maanden die het onderzoek in beslag nam, beantwoordden de deelnemers wekelijks in een dagboek de adequate relief-vraag. Deze dagboekjes werden ingezameld tijdens de geplande vervolgbezoeken aan de huisarts, één, twee, en drie maanden na de start van de behandeling, en vervolgens door ons geanalyseerd. Als secundaire uitkomstmaten namen wij de ernst van de PDS-symptomen, de ernst van de buikpijn en de kwaliteit van leven. De ernst van de symptomen scoorden wij aan de hand van de Irritable Bowel Syndrome Symptom Severity Score, een gevalideerde symptoomscore die met behulp van visuele analoge schalen vijf aspecten van de darmdisfunctie in kaart brengt en relateert aan de ernst van de PDS-symptomen. De eerste vraag van deze score levert tevens een maat voor de ernst van de buikpijn.22 De ziektespecifieke kwaliteit van leven maten wij met de Irritable Bowel Syndrome Quality of Life Scale (dertig items in negen subschalen), die in diverse populaties is gevalideerd.23 De opname van voedingsvezels registreerden wij aan de hand van een vragenlijst die is afgeleid van de EPIC-vragenlijst over de voedingsfrequentie en gevalideerd voor het meten van de opname van voedingsvezel. Deze lijst bevat 78 vragen over vezelopname en 24 vragen over vochtopname.2425 De deelnemers noteerden bovendien in hun dagboekje het aantal dagelijks gebruikte scheppen vezelsupplement, zodat wij inzicht hadden in de therapietrouw. Bijwerkingen van de behandeling registreerden we op basis van deel B van de IBS Symptom Severity Score.22 Wij beschouwden bijwerkingen als matig ernstig als de symptomen in de afgelopen maand meer dan de helft van de tijd aanwezig waren. Aangezien onderzoeken met een dieetinterventie moeilijk te blinderen zijn, vroegen wij de deelnemers nadat het onderzoek voltooid was om te raden welke behandeling zij hadden ontvangen.

Gegevensanalyse

Om klinisch relevant te zijn, moest het verschil in respons tussen de actieve behandelstategie en placebo minimaal 20% bedragen. Wij schatten de respons op placebo op 40%.26 Ons streven was 285 patiënten in te sluiten, want voor een power van 80% en een type-I-fout van 5% moest elk van de onderzoeksgroepen minimaal 95 patiënten bevatten. Bij de statistische analyses gingen wij uit van het intention-to-treatprincipe. Wij berekenden het percentage responders in elk van de drie groepen na één, twee en drie maanden behandeling en bepaalden de relatieve risico’s (RR) en de risicoverschillen in vergelijking tot placebo, en de 95%-betrouwbaarheidsintervallen (BI) daarbij. Voor de ontbrekende waarden maakten wij een worst-case analyse: wij wezen deze toe aan het primaire resultaat door de patiënten die de vraag naar adequate relief niet beantwoordden in het dagboekje als non-responders te definiëren. Ook de secundaire uitkomstmaten (ernst van symptomen, ernst van de buikpijn en kwaliteit van leven) vergeleken wij driemaal met de baselinemeting. Om de stabiliteit van het behandelingseffect in de tijd te beoordelen, pasten we een factoranalyse toe op de herhaalde metingen. Voor mogelijke verschillen in relevante patiëntenkenmerken tussen de drie groepen corrigeerden wij met multipele logistische regressieanalyses. Tevens maakten wij subgroepanalyses voor deelnemers die voldeden aan de Rome-II-criteria en deelnemers bij wie obstipatie overheerste.

Resultaten

Deelnemers

In totaal 296 patiënten wilden deelnemen aan het onderzoek: 193 ‘prevalente’ en 103 ‘incidente’ patiënten. Om diverse redenen (bij nader inzien niet gemotiveerd of geen tijd), ontvingen wij van 21 patiënten geen informed consent. In totaal konden wij 275 patiënten randomiseren: 85 werden toegewezen aan de psylliumgroep, 97 aan de tarwezemelengroep en 93 aan de placebogroep (figuur 1). De meeste patiënten waren blank (94%) en vrouw (78%), met een gemiddelde leeftijd van 34,4 jaar (SD 10,9). Bij 25% van de patiënten was in de voorgaande twee jaar PDS gediagnosticeerd. Bij meer dan de helft (56%) van de patiënten overheerste obstipatie het PDS, 39% voldeed aan de Rome-II-criteria. Op de baseline was de gemiddelde inname van voedingsvezels 26,9 g/dag (SD 18) en de gemiddelde vochtinname 2,4 l/dag (SD 1,0). De patiënten die aan de psylliumgroep werden toegewezen, meldden op de baseline minder ernstige buikpijn dan die in de tarwezemelen- en de placebogroep. De twee interventiegroepen verschilden niet in andere kenmerken (tabel 1).

Op het eerste controlebezoek, na één maand behandeling, verschenen 234 (85%) patiënten, op het tweede controlebezoek verschenen er 195 (71%) en op het derde controlebezoek verschenen er 164 (60%) (figuur 1). Over de volledige behandelingsperiode gerekend waren er 111 (40%) uitvallers: 31 (36%) in de psylliumgroep, 43 (44%) in de tarwezemelengroep en 37 (40%) in de placebogroep. Van 61 deelnemers was de reden van uitval bekend: verhuizing naar een andere stad (n = 15), verondersteld gebrek aan effect (n = 10), geen klachten (n = 2) en intolerantie voor de behandeling (n = 34, waarvan 7 uit de psylliumgroep, 18 uit de tarwezemelengroep en 9 uit de placebogroep). Van de overige vijftig was de reden van uitval onbekend. De demografische en ziektespecifieke kenmerken van de uitvallers verschilden niet van die van de deelnemers die het onderzoek wél afrondden.

Primaire uitkomst

Het aantal responders (dat wil zeggen, bij wie de algemene symptomen gedurende ten minste twee van de afgelopen vier weken verminderd waren) was na één maand behandeling in de psylliumgroep 45/79 (57%), versus 27/78 (35%) in de placebogroep. Het relatief risico was 1,60 (95%-BI 1,13-2,26), het risicoverschil 22% (95%-BI 7-38%) en het number needed to treat 4 (men zou vier patiënten met psyllium moeten behandelen om de symptomen bij één patiënt te doen afnemen). Na twee maanden behandeling zagen wij voor de psylliumgroep een vergelijkbaar positief effect: aantal responders 39/66 (59%) versus 27/66 (41%) in de placebogroep; RR 1,44 (95%-BI 1,02-2,06). Na drie maanden behandeling was het verschil tussen psyllium en placebo 25/54 (46%) versus 18/56 (32%). Dit verschil was niet langer statistisch significant (RR 1,36; 95%-BI 0,90-2,04). De behandeling met tarwezemelen werd pas na drie maanden effectiever dan placebo: het aantal responders was 31/54 (57%) versus 18/56 (32%), met een RR van 1,70 (95%-BI 1,12-2,57) (tabel 2). Op de baseline waren de drie onderzoeksgroepen vergelijkbaar, met uitzondering van een enigszins mindere ernst van buikpijn in de psylliumgroep. Toen wij echter hiervoor corrigeerden in een multivariate logistische regressieanalyse, bleek dit het geobserveerde positieve effect van psyllium na één maand behandeling juist te vergroten: het relatieve risico voor algemene symptoomvermindering in de psylliumgroep versus placebo steeg tot 2,70 (95% = BI 1,33-5,46). In onze worst-case analyse telden we de uitvallers mee als non-responders. In deze analyse bleek psyllium na één en ook nog na twee maanden behandeling effectiever dan placebo, maar het positieve effect van tarwezemelen na drie maanden bleek niet langer aanwezig: RR ten opzichte van placebo 1,45 (95%-BI 0,97-2,16) (tabel 3). Tevens voerden wij een subgroepanalyse uit op de patiënten die voldeden aan de Rome-II-criteria. In deze subgroep bleek het effect van psyllium ten opzichte van placebo na één maand behandeling (RR 1,81; 95%-BI 1,12-2,94) groter dan in de algemene patiëntengroep (RR 1,60; 95%-BI 1,13-2,26). Ook de subgroep bij wie het PDS overheerst werd door obstipatie had iets meer baat bij psyllium ten opzichte van placebo na één maand behandeling (RR 1,65; 95%-BI 1,05-2,62). Figuur 2 toont per week het percentage responders in elke onderzoeksgroep tijdens de behandelingsperiode.

Beschouwing

Ons gerandomiseerde placebogecontroleerde onderzoek toont aan dat het voorschrijven van psyllium aan patiënten met PDS in de huisartsenpraktijk bij een significant groter deel van de patiënten adequate relief geeft dan placebo, ook wanneer obstipatie geen overheersend symptoom is. De patiënten die psyllium gebruikten, meldden tevens een significante vermindering van de ernst van de PDS-symptomen. Voor tarwezemelen konden wij geen klinisch relevant voordeel aantonen. Bovendien bleken veel patiënten tarwezemelen niet goed te verdragen. De beide onderzochte interventies hebben geen significant effect op de ernst van de buikpijn of op de kwaliteit van leven.

Beperkingen

Het selectieproces kan de generaliseerbaarheid van de resultaten beïnvloed hebben. Elders hebben wij in een gedetailleerde vergelijking van gerandomiseerde patiënten (n = 275) met geschikte maar niet gerandomiseerde patiënten (n = 371) en patiënten met PDS die uitgesloten werden van deelname (n = 724) beschreven dat de gerandomiseerde patiënten meer buikpijn hadden, een hogere consultatiefrequentie en een langere historie met PDS.26 Om de resultaten zo veel mogelijk generaliseerbaar te maken voor de huisartsenpraktijk, lieten wij ook patiënten toe met een pragmatische diagnose PDS. Een aanzienlijk deel (61%) van onze patiënten voldeed niet aan de Rome-II-criteria. Subgroepanalyses toonden aan dat psyllium een klinisch relevant effect had in de volledige onderzoekspopulatie en nog iets meer voordeel bood aan patiënten die voldeden aan de Rome-II-criteria, zoals mocht worden verwacht. De Rome-criteria zijn echter hoofdzakelijk ontwikkeld voor onderzoeksdoeleinden en worden niet gebruikt in de huisartsenpraktijk.5678 Dieetinterventies in onderzoeken zijn moeilijk te blinderen. Als voorzorgsmaatregel hebben wij ervoor gezorgd dat de behandelingen niet van elkaar te onderscheiden waren waar het verpakking en inhoud betrof. Achteraf wist ongeveer driekwart van de patiënten correct te vertellen welke behandeling zij hadden gekregen. Wij hebben hiervoor geen duidelijke verklaring. Wellicht hebben zij de behandeling herkend aan de structuur van de vezels of aan de smaak, maar het is ook mogelijk dat zij het effect van oplosbare dan wel niet-oplosbare vezelsupplementen uit eerdere ervaring kenden. Veertig procent van onze onderzoekspopulatie lukte het niet om drie maanden behandeling te volbrengen. De belangrijkste reden om te stoppen was dat zij meer klachten ervoeren na het nemen van het vezelsupplement. Het uitvalpercentage is aanzienlijk, maar vergelijkbaar met dat in soortgelijke onderzoeken.272829 De motivatie van deelnemers daalt in het algemeen snel wanneer de interventie hinderlijk of tijdrovend is, vooral wanneer deze niet direct effect heeft of moeilijk te verdragen is. Wel kan de hoge uitval de onderzoeksresultaten negatief beïnvloed hebben, omdat wij de uitvallers als non-responders hebben geclassificeerd. Een worst-case scenario is weliswaar de aangewezen manier om de effectiviteit van een behandeling te analyseren, maar kan leiden tot onderschatting van het werkelijke effect.20 De uitval was het hoogst in de tarwezemelengroep, vooral in de eerste maand. De voornaamste reden was dat de symptomen verergerden, zoals ook beschreven is in onderzoek in de tweede lijn.31 Dat strookt met de bevinding dat in de tarwezemelengroep bijna tweemaal zoveel patiënten de behandeling stopten wegens intolerantie als in de psyllium- en de placebogroep. Waarschijnlijk vormden de overblijvende deelnemers in de tarwezemelengroep een kleine subgroep die het supplement goed kon verdragen. Dit wordt bevestigd doordat in de drie onderzoeksgroepen over de gehele behandelingsduur vergelijkbare bijwerkingen werden gemeld.

Implicaties

Ons onderzoek bewijst dat het voorschrijven van oplosbare vezels, zoals psyllium, voor huisartsen een effectieve eerste benadering is bij patiënten met PDS, en dat dit niet geldt voor niet-oplosbare vezels zoals tarwezemelen. Het adagium van vezelrijk eten bij PDS lijkt aan precisering toe: het zijn niet de tarwezemelen maar vooral de oplosbare vezels die de symptomen verlichten. Oplosbare vezels zijn trouwens ook ruimschoots aanwezig in groenten en fruit.