NHG-Standaard Subfertiliteit (tweede herziening)

Voetnoten

• Noot 1.↲

  Definitie subfertiliteit Gebruikelijk bij subfertiliteit is een termijn van één jaar onbeschermde coïtus. In de Engelstalige literatuur worden de begrippen infertility en infecundity gehanteerd. Dit laatste begrip omvat ook recidiverende miskramen en de gevolgen van DES voor de vrouw. De definitie van subfertiliteit in deze standaard komt overeen met die in de richtlijnen van de Nederlandse Vereniging voor Obstetrie en Gynaecologie over subfertiliteit [NVOG 2004a].

• Noot 2.↲

  Overige richtlijnen subfertiliteit Het gaat hierbij om de richtlijnen/protocollen over de volgende deelonderwerpen:

  • Onverklaarde fertiliteit (Nederlandse Vereniging voor Obstetrie en gynaecologie, NVOG)
  • IUI (NVOG)
  • IVF (NVOG)
  • Mannelijke subfertiliteit (NVOG en Nederlandse Vereniging voor Urologie, NVU)
  • Semenanalyse (NVOG, Vereniging van Klinisch Embryologen (KLEM) en Nederlands Vereniging voor Klinische Chemie, NVKC)
  • Netwerkrichtlijn Subfertiliteit (NHG, NVOG, NVU, KLEM en NVKC)

  Naar verwachting worden bovenstaande richtlijnen/protocollen in de loop van 2010 gepubliceerd op de websites van de betrokken verenigingen.

• Noot 3.↲

  Prognostisch model In de jaren ‘90 van de vorige eeuw zijn drie predictiemodellen ontwikkeld om de kans op zwangerschap te voorspellen bij subfertiele vrouwen [Eimers 1994, Collins 1995, Snick 1997]. Geen van deze modellen werd prospectief gevalideerd in de eerste lijn en werd daarom in de in 1998 verschenen standaard nog niet geadviseerd te gebruiken voor schatting van de zwangerschapskans. Hunault heeft de drie modellen geïntegreerd in een nieuw predictiemodel, waarin de volgende variabelen werden opgenomen: leeftijd van de vrouw, duur van de subfertiliteit, aard van de subfertiliteit (primair of secundair), motiliteit van het semen, verwijsstatus (eerste of tweede lijn) en PCT (facultatief) [Hunault 2004]. Recent werd dit geïntegreerde model in een prospectief cohortonderzoek gevalideerd [Van der Steeg 2007]. In deze studie werden 3.021 paren, verwezen door de huisarts, geïncludeerd (duur subfertiliteit gemiddeld 1,7 jaar). Bij deze paren werd een anamnese afgenomen, semenanalyse en PCT gedaan, nagegaan of er sprake was van een ovulatiestoornis of van tubapathologie. Er werd van uitgegaan dat er een ovulatoire cyclus was indien de cyclus regulair was (duur 23 tot 35 dagen; intercyclusvariatie < 8 dagen). De ovulatie werd bevestigd met een basaletemperatuurcurve of een midluteale progesteronbepaling, of echografisch gevolgd. Paren van wie de kwaliteit van het sperma van de man sterk afwijkend was (VCM < 3 x 10⁶) werden geëxcludeerd. Tubapathologie werd vastgesteld met een CAT of hysterosalpingografie. Bij een negatieve CAT werd ervan uitgegaan dat er geen sprake was van tubapathologie. In het onderzoek werd aan paren met een zwangerschapskans > 40% gedurende 6 maanden een expectatief beleid geadviseerd. Paren werden 12 maanden gevolgd: 18% van de paren had een spontane, doorgaande zwangerschap in dit jaar; 27% van de paren waarvan de vrouw niet zwanger werd, kreeg geen aanvullende behandeling; 44% van de paren startte met behandeling. Een calibratie-analyse, waarbij de associatie tussen het gemiddelde aantal verwachte en geobserveerde spontane zwangerschappen werd bepaald, liet een associatie zien van 0,82 (95%-BI 0,6 tot 1,0; p = 0,08). Het geobserveerde aantal zwangerschappen kwam goed overeen met het aantal voorspelde zwangerschappen: van de 977 paren met een verwachtte zwangerschapskans van 30 tot 40% (32% van de paren) was het zwangerschapspercentage na 1 jaar 30% en van de 611 paren met een zwangerschapskans van ? 40% (20% van de paren) was het zwangerschapspercentage na 12 maanden 46%. In het onderzoek werden veel paren met een zwangerschapskans in het middengebied rond de 30 tot 40% (waarbij de keuze wel of niet verwijzen van belang is) geïncludeerd. De betrouwbaarheid van het predictiemodel is daarom het hoogst in deze range. Omdat paren met een zeer hoge of zeer lage zwangerschapskans veel minder vaak werden geïncludeerd, is het model voor deze groepen mogelijk minder betrouwbaar. Een minder nauwkeurige schatting van de zwangerschapskans bij deze groepen is echter geen probleem, omdat het beleid bij deze paren duidelijk is (zeer hoge zwangerschapskans = expectatief beleid; zeer lage zwangerschapskans = verwijzen). Gezien de in- en exclusiecriteria mag ervan worden uitgegaan dat de populatie zoals beschreven in dit onderzoek goed overeenkomt met de populatie zoals de huisarts deze ziet en daarom toepasbaar is in de eerste lijn. Alleen op het punt van de ovulatiestoornissen wijkt het beleid van de standaard iets af van het aanvullend onderzoek zoals beschreven in dit onderzoek: de standaard adviseert geen BCT en midluteale progesteronbepaling bij een normale cyclusduur, maar stelt dat ervan uitgegaan kan worden dat er geen sprake is van een ovulatiestoornis indien de cyclusduur 21 tot 35 dagen is. Dit betekent dat bij een klein percentage vrouwen met een normale cyclusduur een ovulatiestoornis over het hoofd gezien kan worden. In deze standaard is ervoor gekozen om aan de hand van het zwangerschapspercentage te bepalen of verwijzing naar de tweede lijn aangewezen is. In de vorige standaard werd alleen op grond van de leeftijd besloten of verwijzing naar de tweede lijn aangewezen was. In het prognostisch model van Hunault worden naast de leeftijd een aantal andere variabelen meegenomen die een betere afweging mogelijk maken voor het al dan niet verwijzen naar de tweede lijn. Alhoewel de zwangerschapskans zoals voorspeld met dit model voor een eerstelijnspopulatie mogelijk nog iets zal afwijken van de werkelijke zwangerschapskans, geeft gebruik van het model een veel betere schatting dan de eerdere predictiemodellen. Bovendien kan door gebruik te maken van dit model beter worden aangesloten bij het beleid in de tweede lijn, waar ook op grond van dit model het beleid wordt vastgesteld.

• Noot 4.↲

  Incidentie en prevalentie De in de hoofdtekst genoemde cijfers zijn ontleend aan de Continue Morbiditeits Registratie (CMR) in Nijmegen. Over de registratieperiode van 1985 tot 2006 werd voor subfertiliteit een incidentie van 9,0 in de leeftijdscategorie van 25 tot 44 jaar gevonden [Van de Lisdonk 2008]. De prevalentie was 22 per 1000 vrouwen per jaar. De cijfers van deze CMR-code onder vrouwen benaderen in de CMR de omvang van het probleem subfertiliteit het beste en kunnen daarom gehanteerd worden voor ‘paren’. Het aantal nieuwe gevallen van subfertiliteit geregistreerd in de tweede Nationale Studie is 5,7 per 1000 vrouwen van 25 tot 44 jaar en 1,8 en 0,2 per 1000 mannen van respectievelijk 25 tot 44 jaar en 45 tot 64 jaar. In dit onderzoek is subfertiliteit gedefinieerd als 2 jaar ongewenste kinderloosheid [Van der Linden 2004].

• Noot 5.↲

  Ongewilde kinderloosheid Het percentage ongewilde kinderloosheid in de algemene bevolking bedraagt 3% voor vrouwen die voor de leeftijd van 30 jaar zwanger proberen te raken en 8% voor vrouwen die na de leeftijd van 30 jaar zwanger proberen te raken [Steenhof 2000].

• Noot 6.↲

  Oorzaken In een overzichtsartikel waarin de oorzaken voor subfertiliteit voor eerste, tweede en derde lijn worden gegeven, worden op grond van het onderzoek van Snick, die de spontane zwangerschapskans van 726 subfertiele paren op Walcheren onderzocht, de volgende percentages voor de eerste lijn gegeven: sterk verminderde kwaliteit van het sperma 20%, ovulatiestoornis 24%, stoornissen in de interactie tussen sperma en cervixslijm 15%, tubapathologie (tevens ernstige endometriose) 11% en onverklaard (waaronder lichte en milde endometriose) 30% [Evers 2002, Snick 1997].

• Noot 7.↲

  Leeftijd van de vrouw Boven de 30 jaar neemt de vruchtbaarheid snel af: op 35- en 40-jarige leeftijd is de vruchtbaarheid respectievelijk 50% en 10% van die op 25-jarige leeftijd [Van Noord-Zaadstra 1991]. Een prospectief cohortonderzoek bij paren zonder bekende vruchtbaarheidsproblemen vooraf geeft de volgende percentages van subfertiliteit: 8% bij vrouwen tussen de 19 tot 26 jaar, 13 tot 14% bij 27- tot 34-jarige vrouwen, en 18% bij vrouwen tussen 35 tot 39 jaar. Deze cijfers gelden bij een coïtusfrequentie van ten minste 2 keer per week. Bij een coïtusfrequentie van 1 maal per week zijn de percentages respectievelijk 15%, 22 tot 24% en 29% [Dunson 2004]. De leeftijd waarop de vruchtbaarheid daalt, heeft een grote spreiding. Subfertiliteit kan vooraf gaan aan een vervroegde overgang, wijzend op een gemeenschappelijke onderliggende oorzaak, waaronder genetische factoren [Kok 2003, Van Asselt 2004a, Van Asselt 2004b]. Een menopauze voor het 45^e levensjaar bij de moeder kan een aanwijzing voor vervroegde verminderde vruchtbaarheid zijn. Ondanks deze aanwijzingen bestaat er geen eenvoudige test voor ovariële veroudering en heeft de wetenschap van een vroege familiaire menopauze vooralsnog geen gevolgen voor het te volgen beleid.

• Noot 8.↲

  Leeftijd van de man Een retrospectief onderzoek in de open bevolking (n = 6188) bij vrouwen die at random geselecteerd werden in bevolkingsregisters in Europa, laat zien dat de invloed van de leeftijd van de man op de vruchtbaarheid veel beperkter is dan de leeftijd van de vrouw [De La Rochebrochard 2003]. De invloed van de leeftijd van de man wordt relevanter bij een toenemende leeftijd van de vrouw. Wanneer de man ouder is dan 40 jaar en de vrouw is tussen de 35 tot 39 jaar, is de kans op een kind kleiner dan bij mannen jonger dan 40 jaar met een vrouw van dezelfde leeftijd (OR 3,0; 95%-BI 1,6 tot 5,9).

• Noot 9.↲

  Familiaire vrouwelijke subfertiliteit Verminderde vruchtbaarheid kan familiair voorkomen [ESHRE 2008]. Oorzaken zoals endometriose, polycysteusovariumsyndroom, myomen en vroege menopauze worden beschouwd als complexe genetische aandoeningen. Familieonderzoeken laten zien dat deze aandoeningen vaker voorkomen bij zussen en moeders van aangedane vrouwen, maar een eenduidig overervingspatroon is (nog) niet bekend. Aangenomen wordt dat meerdere genetische variaties en mutaties verantwoordelijk zijn. Endometriose komt 6 maal vaker voor bij eerstegraads familieleden van patiënten met endometriose dan bij vrouwen uit families zonder endometriose. Voor eerstegraads verwanten van vrouwen met myomen is dit cijfer 2,5. PCOS komt bij monozygote tweelingen 2 maal zo vaak bij beide vrouwen voor dan bij dizygote tweelingen. De leeftijd waarop de menopauze wordt vastgesteld heeft een grote mate van overeenkomst tussen moeders en dochters. Oorzaken van een vroege menopauze zijn heterogeen en merendeels onbekend [Van Asselt 2004a]. Vrouwelijke familieleden van mannen met het fragiele-X-syndroom hebben een hogere kans op een menopauze voor het 40^e jaar.

• Noot 10.↲

  Familiaire mannelijke subfertiliteit In verscheidene onderzoeken is gekeken of subfertiliteit een familiaire oorzaak heeft. Het aandeel is beperkt, maar subfertiele broers worden iets vaker gezien bij mannen met verminderde spermatogenese (OR 3,2; 95%-BI 1,6 tot 6,4) [Gianotten 2004]. De manier van overerving is niet duidelijk, waarschijnlijk zijn meerdere (genetische) factoren oorzakelijk. Er zijn een aantal specifieke genetische oorzaken bekend welke mannelijke subfertiliteit veroorzaken [Ferlin 2007]. Chromosomaal is het klinefeltersyndroom het belangrijkst (10% van alle mannen met azoöspermie). Daarnaast zijn Y-deleties van belang, doordat er zich belangrijke genen voor de spermatogenese op het Y-chromosoom bevinden. De belangrijkste genmutatie die subfertiliteit veroorzaakt, is een defect in het cystischefibrosegen. Bij 60 tot 70% van de mannen met een afwezige vas deferens wordt dit gendefect gevonden. Vaak zijn er geen andere symptomen van cystische fibrose. Door toepassing van moderne voortplantingstechnieken is het mogelijk dat erfelijke oorzaken van mannelijke subfertiliteit worden overgedragen op de volgende generatie.

• Noot 11.↲

  Kwaliteit van het semen: temperatuurverhoging Temperatuurverhoging gaat samen met een verminderde spermaproductie [Weber 1995]. Een systematische review laat zien dat het operatief behandelen van een varicocele niet leidt tot een grotere zwangerschapskans bij subfertiele paren (8 onderzoeken; OR 1,10; 95%-CI 0,73 tot 1,68) [Evers 2008].

• Noot 12.↲

  Zwangerschapswens na eerdere fertiliteitbehandeling Het zal niet vaak voorkomen dat echtparen bij zwangerschapswens voor een tweede kind als eerste bij de huisarts zullen komen indien de vrouw eerder na fertiliteitbehandeling in de tweede lijn zwanger is geworden. Meestal zullen zij direct naar de tweede lijn gaan. Toch zijn er situaties waarin de eerste lijn een rol kan spelen. Het gebeurt bijvoorbeeld regelmatig dat vrouwen spontaan zwanger worden in het diagnostisch traject: tijdens het onderzoek wegens subfertiliteit treedt zonder enige behandeling in 21 tot 62% van de gevallen spontane zwangerschap op [Collins 1983]. In dat geval zal er bij een nieuwe zwangerschapswens ook in de tweede lijn een expectatief beleid gevoerd worden. Eventueel kan overlegd worden over het beleid met de gynaecoloog.

• Noot 13.↲

  Anticonceptiva Hormonale anticonceptiva De zwangerschapskans na het stoppen met depotpreparaten is duidelijk verminderd: pas 24 maanden na het stoppen van de prikpil is de fertiliteit vergelijkbaar met oac/IUD-gebruiksters [Phillips 2001]. Bij vrouwen die een laaggedoseerde pil gebruikten, bleek de kans op zwangerschap gedurende de eerste drie cycli na stoppen, ondanks normale ovulatoire cycli, iets lager te zijn dan bij vrouwen die geen voorafgaande anticonceptie gebruikten [Wiegratz 2006]. Na zes maanden bleek er geen verschil meer te zijn. In een vergelijkend onderzoek bleek dat na het verwijderen van het hormoonhoudende spiraaltje hetzelfde zwangerschapspercentage werd gevonden als na het verwijderen van een koperhoudend spiraaltje [French 2004]. Koperhoudend IUD Er zijn bij veel artsen en patiënten nog steeds twijfels over de effecten van het koperhoudend IUD op de vruchtbaarheid. De veronderstelling dat het spiraaltje de fertiliteit zou verminderen, door een toegenomen kans op infectie of anderszins, wordt niet door onderzoeksgegevens gestaafd. Een prospectief cohortonderzoek (n = 957; in het kader van een RCT naar twee verschillende IUD’s) laat zien dat bij vrouwen, die hun IUD lieten verwijderen in verband met zwangerschapswens (n = 109), de cumulatieve kans op zwangerschap na 12 maanden 86% (95%-BI 0,81 tot 0,94) en na 24 maanden 96% (95%-BI 0,93 tot 1,0) was [Hov 2007]. Dit was onafhankelijk van de pariteit, leeftijd en duur van IUD-gebruik. In de groep waarbij het IUD was verwijderd in verband met complicaties (pijn, bloedingen, expulsie, etc.) werden 94 van de 96 vrouwen zwanger (98%). Vergelijkbare resultaten werden gevonden in een cohortonderzoek bij nullipara (n = 1071) naar de fertiliteit na verwijdering van het koperhoudend IUD in vergelijking met stoppen met oac of barrièremethoden [Doll 2001]. Na 18 maanden was 70% van de ex-oacgebruiksters bevallen, 67% van de ex-IUDgebruiksters en 76% van de ex-barrièregebruiksters. Conclusie: voorafgaand gebruik van een koperhoudend IUD beïnvloedt de fertiliteit niet. Wel is het zo dat er bij plaatsing een klein risico is op een pelvic inflammatory disease (PID). Bij vrouwen met een verhoogd risico op een soa wordt daarom geadviseerd voorafgaand aan plaatsing te testen op een soa en zo nodig te behandelen voor plaatsing van het IUD.

• Noot 14.↲

  PID De kans op subfertiliteit na een PID is gebaseerd op schattingen. In een cohortonderzoek bij 1844 vrouwen werd een percentage van 16% gevonden, variërend van 13% na één PID tot 40% na drie of meer episodes [Weström 1992]. In de controlegroep van 657 vrouwen bleef 2,7% ongewenst kinderloos. Naarmate de PID ernstiger verliep, was de kans op subfertiliteit groter. Er zijn geen recentere cijfers. Een klein follow-uponderzoek bij 39 vrouwen liet minder kans op onvruchtbaarheid zien (89% van de vrouwen werd bij een gemiddelde follow-up van 125 maanden zwanger en 59% voldroeg de zwangerschap). Mogelijk was dit het gevolg van een snellere behandeling [Heinonen 2003].

• Noot 15.↲

  Onderbuiksoperaties Een ongecompliceerde appendectomie verhoogt de kans op subfertiliteit niet. Bij complicaties, zoals een geruptureerde appendix, neemt de kans op onvruchtbaarheid toe met een factor 3 tot 5 [Trimbos-Kemper 1982, Mueller 1986, Powley 1965, Puri 1984]. Ovariële cystectomie, wigresectie van het ovarium, enucleatie van myomen, keizersnede, tubachirurgie en laparotomie zijn beschreven als (mede)oorzaken van tubapathologie.

• Noot 16.↲

  Endometriose Bij vrouwen met subfertiliteit komt endometriose vaak voor: de gerapporteerde prevalentie bedraagt 20 tot 50% [Haney 1993, Olive 1993]. Bij matige tot ernstige endometriose (stadium III en IV) wordt in de richtlijn van de NVOG over onverklaarde subfertiliteit geadviseerd direct te starten met IVF-behandeling. Bij minimale en milde endometriose (stadium I en II) geeft de NVOG-richtlijn aan dat chirurgische behandeling (laparoscopische ablatie met of zonder adhaesiolysis) is te overwegen.

• Noot 17.↲

  Geneesmiddelengebruik bij de vrouw De belangrijkste farmaca in dit opzicht zijn cytostatica [Aronson 2006, Trottmann 2007]. Ook radiotherapie kan infertiliteit veroorzaken. Over de gevolgen van di-ethylstilbestrol (DES) voor de kans op conceptie zijn de meningen verdeeld [Kaufman 1986, Stolk 1982, Huikeshoven 1984, Herbst 1981, Senekjian 1988]. Bij DES-dochters kunnen door anatomische afwijkingen, al dan niet in combinatie met hormonale stoornissen, meer extra-uteriene graviditeiten, miskramen en premature bevallingen optreden. Valproïnezuur kan subfertiliteit tot gevolg hebben door hyperandrogonisme (wat anovulatie en PCOS kan veroorzaken). Eventueel kan het boek van de Stichting Health Base (gemaakt in samenwerking met het RIVM) Geneesmiddelen, zwangerschap en borstvoeding gebruikt worden of bij het Teratologie Informatiecentrum (TIS) van het RIVM advies worden opgevraagd over de mogelijke schadelijke effecten van geneesmiddelen op de vruchtbaarheid. Het is aannemelijk dat stoffen die schadelijk zijn voor het begin van de zwangerschap ook riskant zijn in de periode dat er zwangerschapswens is [Stichting Health Base/RIVM 2007].

• Noot 18.↲

  Schadelijke stoffen op het werk Blootstelling op het werk aan oplosmiddelen, bestrijdingsmiddelen/pesticiden, metalen en lasdampen kunnen de vruchtbaarheid verminderen [Roeleveld 2006, Sallmén 2006]. Veelgenoemde chemische stoffen zijn: dibroomchloorpropaan (DBCP), ethyleendibromide (EDB), sommige ethyleenglycolethers, koolstofdisulfide (CS₂), stoffen die vrijkomen bij laswerkzaamheden, lood, kwik en chroom. Verwijs naar de bedrijfsarts indien er mogelijk sprake is van blootstelling aan schadelijke stoffen. Deze kan beoordelen of er werkelijk sprake is van reprotoxische, mutagene of carcinogene stoffen. De werkgever is wettelijk verplicht de risico’s van schadelijke stoffen op de vruchtbaarheid in kaart te brengen en eventueel preventieve maatregelen te nemen. Eventueel kan ook informatie worden opgevraagd bij het Nederlands Centrum voor Beroepsziekten (NCvB). Daarnaast geeft de NVAB-richtlijn Zwangerschap, post-partumperiode en werk informatie over schadelijke stoffen in de werksituatie. Het is aannemelijk dat stoffen die schadelijk zijn voor het begin van de zwangerschap ook riskant zijn in de periode dat er zwangerschapswens is [Nederlandse Vereniging voor Arbeids- en Bedrijfsgeneeskunde 2007].

• Noot 19.↲

  Seksuele stoornissen Er kan sprake zijn van te vroege of juist te late zaadlozing (ejaculatio praecox en retardata) en het gevoel klaar te komen zonder dat er een zaadlozing is (retrograde ejaculatie). Onwetendheid, onervarenheid en ejaculatio ante portas kunnen redenen zijn dat intravaginaal contact niet plaatsvindt, terwijl men wel denkt gemeenschap te hebben. Hieromtrent is veel schaamte. Erectiele disfunctie komt veel voor bij mannen met subfertiliteit: in een vragenlijstonderzoek bij 206 paren met subfertiliteit en 190 fertiele paren bleek bij 24% sprake te zijn van erectiele disfunctie vergeleken met 14% van de controleparen (gemeten met de International Index of Erectile Function, IIEF) [Drosdzol 2008]. In een ander onderzoek bij 121 subfertiele paren wordt een vergelijkbaar percentage gevonden (22%) [Shindel 2008].

• Noot 20.↲

  Geneesmiddelengebruik bij de man Na chemotherapie of genitale radiotherapie treedt vaak een onherstelbare azoöspermie op. De volgende geneesmiddelen kunnen de kwaliteit van het sperma beïnvloeden: ACE-remmers, tricyclische antidepressiva, anti-epileptica (carbamazepine, oxcarbazepine, valproïnezuur), calciumantagonisten, spironolacton, hormonale preparaten (androgenen, waaronder anabole steroïden, antiandrogenen, progestagenen en oestrogenen) en sulfalazine (hierbij kan sulfasalazine eventueel vervangen worden door mesalazine). Bij het bestaan van een verminderde kwaliteit van het sperma moet overwogen worden bovenstaande geneesmiddelen te staken. Van gebruik van anabole steroïden is bekend dat na staken binnen 4 maanden de kwaliteit van het sperma veelal weer normaal is (alle 11 mannen uit een groep van 41 mannen die steroïden gebruikten, die meer dan 4 maanden gestopt waren met het gebruik van anabole steroïden, hadden normale spermaparameters) [Knuth 1989].

• Noot 21.↲

  Lichamelijk onderzoek van de vrouw Een afwijkende lichaamsbouw en afwijkingen in de secundaire geslachtsontwikkeling kunnen wijzen op aanleg- of functiestoornissen van de tractus genitalis [Heineman 2004]. De meest voorkomende oorzaak is het turnersyndroom (naast een korte lengte zijn typische turnerstigmata een korte brede nek, een schildvormige thorax en cubiti valgi). Hirsutisme, overgewicht en acne kunnen wijzen op het polycysteusovariumsyndroom. Littekens op de buikwand kunnen wijzen op buikoperaties (met als mogelijk gevolg adhesies). Bij het lichamelijk onderzoek kunnen aangeboren anatomische stoornissen gevonden worden, zoals een fusie van de labia en septa in de vagina. Verder kunnen verworven stoornissen gevonden worden, zoals een uterus myomatosis en endometriose (zich uitend in een blauw doorschemerende zwelling in de achterste fornix, een adnextumor naast de uterus die evenals de uterus slecht mobiel is, en pijnlijke, knobbelige verdikte ligamenta sacro-uterina). Wanneer het inwendig onderzoek erg pijnlijk of niet mogelijk is, kan dit wijzen op endometriose of vaginisme.

• Noot 22.↲

  Overgewicht en ondergewicht Een overzichtsartikel naar overgewicht en subfertiliteit laat zien dat uit verschillende patiëntcontrole- en cohortonderzoeken blijkt dat overgewicht de fertiliteit vermindert [Kuchenbecker 2006]. De duidelijkste oorzaak van subfertiliteit bij overgewicht is anovulatie. Ook heeft overgewicht invloed op de zwangerschapskansen bij subfertiele vrouwen die wel ovulaties hebben. Het blijkt dat boven een BMI van 29 iedere stijging van de BMI met één punt een verminderde kans op zwangerschap geeft van 4% (HR 0,96; 95%-BI 0,91 tot 0,99) [Van der Steeg 2008]. Ook ondergewicht kan de vruchtbaarheid verminderen. In een casuscontroleonderzoek op basis van de Nurses Health Study werd een U-vormige relatie tussen BMI en een verminderde vruchtbaarheid gevonden. BMI < 20 of > 24 geeft meer kans op subfertiliteit. Sportbeoefening lijkt de kans op subfertiliteit te verminderen [Rich-Edwards 2002].

• Noot 23.

  Spermaonderzoek In de vorige versie van de standaard werd aangegeven dat het spermaonderzoek ook in de eigen praktijk kon plaatsvinden. Het beoordelen van de kwaliteit van het semen is echter niet eenvoudig: ook bij uitvoering in het laboratorium bestaat er aanzienlijke inter- en intratestvariatie, vooral samenhangend met verschillen in expertise bij de uitvoerende onderzoekers. Wanneer spermaonderzoek wordt uitgevoerd in de huisartsenpraktijk, zal daarom altijd een bevestiging van het resultaat door middel van een laboratoriumbeoordeling plaats moeten vinden. Aangezien beoordeling van het semen tegenwoordig door alle huisartsenlaboratoria uitgevoerd kan worden, wordt aanbevolen dit niet meer in de eigen praktijk te doen. Tot nog toe werden de WHO-criteria gebruikt ter definiëring van mannelijke subfertiliteit. Probleem is evenwel dat de validering van de WHO-criteria gebrekkig is en de interpretatie van de vijf gedeeltelijk met elkaar samenhangende variabelen lastig is. In het prospectieve cohortonderzoek naar de validatie van het prognostisch model (zie noot 3) is nagegaan wat de voorspellende waarde is van de uitkomsten van de semenanalyse voor de kans op een spontane zwangerschap [Van der Steeg 2007]. De uitkomsten daarvan zijn samengevat in tabel 4. [[tbl:2876]] * VCM (volume x concentratie x percentage progressief bewegende spermatozoa) In het prognostisch model blijkt het percentage progressief bewegende spermatozoa de belangrijkste prognostische betekenis te hebben, en blijken de andere semenparameters niet bij te dragen aan de kans op zwangerschap. Daarom wordt geadviseerd niet sec te verwijzen op grond van slechte semenparameters, maar het percentage progressief bewegende spermatozoa te gebruiken in het prognostisch model en alleen te verwijzen naar de tweede lijn bij een lage zwangerschapskans. Daarnaast dient verwezen te worden bij een VCM < 3 x 10⁶ (gezien het feit dat het prognostisch model bij deze paren niet geldig is). Bij afwijkende andere semenparameters hoeft niet verwezen te worden. Eventueel kan bij sterk afwijkende semenparameters overlegd worden met een gynaecoloog.

• Noot 24.

  Chlamydia-antistoftiter (CAT) Er bestaan veel serologische tests voor het aantonen van antistoffen tegen chlamydia. Micro-immunofluorescentie (MIF) is de gouden standaard. Naast MIF-tests zijn ook enzymimmunoassays in gebruik om in het verleden doorgemaakte chlamydia-infecties serologisch aan te tonen. Aan deze laatste tests wordt in de meeste Nederlandse laboratoria de voorkeur gegeven (MIF-tests zijn erg arbeidsintensief en erg subjectief bij het aflezen). De test wordt in het serum verricht. De afkapwaarde verschilt per gebruikte test en per laboratorium. De sensitiviteit en positief voorspellende waarde (PVW) van de CAT in de tweede lijn voor het vaststellen van tweezijdige tubapathologie vergeleken met laparoscopie als gouden standaard zijn betrekkelijk laag (MIF: sensitiviteit 47 tot 71%, PVW 35 tot 65%; ELISA: sensitiviteit 37 tot 55%, PVW 29 tot 45%) [Land 2003]. De test is dus niet goed in staat om tubapathologie aan te tonen. Bij vrouwen met een positieve CAT dient daarom aanvullende diagnostiek (hysterosalpingografie of laparoscopie) gedaan te worden om tubapathologie aan te tonen. De specificiteit en negatief voorspellende waarde (NVW) zijn goed (MIF: specificiteit 74 tot 95%, NVW 90 tot 93%; ELISA: specificiteit 77 tot 87%, NVW 88 tot 91%): de kans dat een vrouw met een negatieve CAT géén tubapathologie heeft is groot. Over de diagnostische waarde van een verhoogde CAT in de eerste lijn is niets bekend.

• Noot 25.↲

  Spermaonderzoek In de vorige versie van de standaard werd aangegeven dat het spermaonderzoek ook in de eigen praktijk kon plaatsvinden. Het beoordelen van de kwaliteit van het semen is echter niet eenvoudig: ook bij uitvoering in het laboratorium bestaat er aanzienlijke inter- en intratestvariatie, vooral samenhangend met verschillen in expertise bij de uitvoerende onderzoekers. Wanneer spermaonderzoek wordt uitgevoerd in de huisartsenpraktijk, zal daarom altijd een bevestiging van het resultaat door middel van een laboratoriumbeoordeling plaats moeten vinden. Aangezien beoordeling van het semen tegenwoordig door alle huisartsenlaboratoria uitgevoerd kan worden, wordt aanbevolen dit niet meer in de eigen praktijk te doen. Tot nog toe werden de WHO-criteria gebruikt ter definiëring van mannelijke subfertiliteit. Probleem is evenwel dat de validering van de WHO-criteria gebrekkig is en de interpretatie van de vijf gedeeltelijk met elkaar samenhangende variabelen lastig is. In het prospectieve cohortonderzoek naar de validatie van het prognostisch model (zie noot 3) is nagegaan wat de voorspellende waarde is van de uitkomsten van de semenanalyse voor de kans op een spontane zwangerschap [Van der Steeg 2007]. De uitkomsten daarvan zijn samengevat in tabel 4. [[tbl:2877]] * VCM (volume x concentratie x percentage progressief bewegende spermatozoa) In het prognostisch model blijkt het percentage progressief bewegende spermatozoa de belangrijkste prognostische betekenis te hebben, en blijken de andere semenparameters niet bij te dragen aan de kans op zwangerschap. Daarom wordt geadviseerd niet sec te verwijzen op grond van slechte semenparameters, maar het percentage progressief bewegende spermatozoa te gebruiken in het prognostisch model en alleen te verwijzen naar de tweede lijn bij een lage zwangerschapskans. Daarnaast dient verwezen te worden bij een VCM < 3 x 10⁶ (gezien het feit dat het prognostisch model bij deze paren niet geldig is). Bij afwijkende andere semenparameters hoeft niet verwezen te worden. Eventueel kan bij sterk afwijkende semenparameters overlegd worden met een gynaecoloog.

• Noot 26.↲

  Chlamydia-antistoftiter (CAT) Er bestaan veel serologische tests voor het aantonen van antistoffen tegen chlamydia. Micro-immunofluorescentie (MIF) is de gouden standaard. Naast MIF-tests zijn ook enzymimmunoassays in gebruik om in het verleden doorgemaakte chlamydia-infecties serologisch aan te tonen. Aan deze laatste tests wordt in de meeste Nederlandse laboratoria de voorkeur gegeven (MIF-tests zijn erg arbeidsintensief en erg subjectief bij het aflezen). De test wordt in het serum verricht. De afkapwaarde verschilt per gebruikte test en per laboratorium. De sensitiviteit en positief voorspellende waarde (PVW) van de CAT in de tweede lijn voor het vaststellen van tweezijdige tubapathologie vergeleken met laparoscopie als gouden standaard zijn betrekkelijk laag (MIF: sensitiviteit 47 tot 71%, PVW 35 tot 65%; ELISA: sensitiviteit 37 tot 55%, PVW 29 tot 45%) [Land 2003]. De test is dus niet goed in staat om tubapathologie aan te tonen. Bij vrouwen met een positieve CAT dient daarom aanvullende diagnostiek (hysterosalpingografie of laparoscopie) gedaan te worden om tubapathologie aan te tonen. De specificiteit en negatief voorspellende waarde (NVW) zijn goed (MIF: specificiteit 74 tot 95%, NVW 90 tot 93%; ELISA: specificiteit 77 tot 87%, NVW 88 tot 91%): de kans dat een vrouw met een negatieve CAT géén tubapathologie heeft is groot. Over de diagnostische waarde van een verhoogde CAT in de eerste lijn is niets bekend.

• Noot 27.↲

  Postcoitumtest In de standaard uit 1998 werd de postcoitumtest als facultatieve test in de standaard opgenomen die in plaats van het spermaonderzoek in de eigen praktijk kon worden uitgevoerd. Onderzoek naar de diagnostische waarde van de postcoitumtest in de tweede lijn geeft wisselende uitkomsten [Hull 1982, Oei 1996, Snick 1997, Glazener 1987]. In het prognostisch model, gevalideerd door Van der Steeg in een door de huisarts of op eigen initiatief verwezen populatie, bleek de PCT een onafhankelijke voorspeller van de zwangerschapskans te zijn (bij een positieve PCT is de zwangerschapskans 7 tot 8% hoger vergeleken met de situatie waarin de PCT niet gedaan wordt). Onderzoek naar de waarde van de PCT in de eerste lijn is niet voorhanden: naar verwachting zullen de testeigenschappen in de eerste lijn minder goed zijn dan in de tweede lijn. Een praktisch probleem is met name de timing van de test. Bij onvoldoende timing kan ten onrechte een vals-negatieve testuitslag worden verkregen. Een negatieve PCT heeft daarom weinig waarde. In dat geval zal de PCT in de tweede lijn onder echoscopische visualisatie van de eirijping herhaald moeten worden. Destijds is de test als facultatieve optie opgenomen in de standaard, omdat de test technisch niet ingewikkeld is en omdat de PCT al tientallen jaren tot het standaardonderzoek in de tweede lijn behoort. In de afgelopen tien jaar is echter gebleken dat deze test in de eerste lijn nauwelijks wordt toegepast. Omdat de test zeer zelden in de eerste lijn wordt uitgevoerd, en omdat de test naar verwachting in de eerste lijn minder goede testeigenschappen heeft, is besloten de test in de huidige versie van de standaard niet meer op te nemen.

• Noot 28.↲

  Aanvullend laboratoriumonderzoek Routinematig bepalen van de schildklierfunctie is niet zinvol. Alleen als er ook andere klachten zijn die kunnen wijzen op een schildklierfunctiestoornis, kan overwogen worden de schildklierfunctie te bepalen. Bepaling van FSH bij de man om obstructieve van niet-obstructieve oorzaken van azoöspermie te onderscheiden heeft voor het beleid in de huisartsenpraktijk geen consequenties. Voor FSH-bepaling bij vrouwen ouder dan 35 jaar om de kans op een eventuele vroege menopauze te beoordelen, bestaan nog geen eenduidige richtlijnen. Het wordt daarom niet aanbevolen.

• Noot 29.↲

  Expectatief beleid in de eerste lijn versus verwijzing naar de tweede lijn Een gerandomiseerd Nederlands onderzoek bij 253 paren met onverklaarde subfertiliteit (gemiddelde duur subfertiliteit 2 jaar) met een zwangerschapskans van 30 tot 40% laat zien dat de kans op een doorgaande zwangerschap bij een expectatief beleid even groot is als bij IUI met ovariële hyperstimulatie (27% versus 23%; RR 0,85; 95%-BI 0,63 tot 1,1) [Steures 2008]. Een Nederlands cohortonderzoek bij 1391 paren, verwezen door de huisarts wegens subfertiliteit (gemiddelde duur subfertiliteit 15 maanden) die 5 jaar vervolgd werden, laat zien dat 72% van de vrouwen gedurende de follow-up een doorgaande zwangerschap had [Brandes 2009]. Vrouwen met een zwangerschapskans > 40% (45%) kregen een expectatief beleid, bijna eenderde van de paren werd gedurende het traject behandeld met ovulatie-inductie en eenderde met IUI, 25% startte met IVF-behandeling. Bijna de helft (46%) zwangerschappen ontstond spontaan. De bijdrage van IVF was relatief klein: 15% van de zwangerschappen waren het resultaat van IVF-behandeling (van de paren die startten met IVF had 60% een doorgaande zwangerschap). Beide onderzoeken ondersteunen een expectatief beleid gedurende 6 tot 12 maanden in de eerste lijn.

• Noot 30.↲

  Zwangerschapskans bij een zwangerschapswens korter dan twaalf maanden De percentages zoals vermeld in de hoofdtekst zijn afkomstig uit leerboeken obstetrie/gynaecologie en worden ook in het algemeen door gynaecologen gebruikt voor de voorlichting [Heineman 2004]. Er zijn enkele onderzoeken die deze percentages ondersteunen. Een prospectief observationeel onderzoek gedurende 12 maanden bij 200 paren die een kinderwens hadden, laat zien dat na respectievelijk 1, 3, 6 en 12 maanden 30, 58, 73 en 82% van de vrouwen zwanger is [Zinaman 1996]. In dit onderzoek werden de paren voorgelicht over timing van de coïtus. Vergelijkbare onderzoeken met kleinere aantallen patiënten laten vergelijkbare cijfers zien [Wilcox 1988, Hilgers 1992]. Een recenter onderzoek bij 346 paren laat nog hogere percentages zien: na 1, 2, 3, 6 en 12 maanden waren respectievelijk 38, 68, 81 en 92% van de vrouwen zwanger [Gnoth 2003]. Kanttekening bij dit onderzoek is wel dat alleen cycli waarbij minimaal 1 coïtus had plaatsgevonden in de vruchtbare periode waren meegenomen.

• Noot 31.↲

  Timing van de coïtus De meest fertiele periode in de menstruele cyclus is de periode 5 tot 6 dagen voorafgaand aan de ovulatie [Wilcox 1995]. Bij een regulaire cyclus van 28 dagen vindt de eisprong ongeveer op dag 14 na de eerste dag van de voorafgaande menstruatie plaats en is de meest vruchtbare periode daarom dag 8 tot 14 van de cyclus. Bij een regulaire cyclus langer dan 28 dagen verschuift de ovulatie en daarmee de vruchtbare periode in de tijd naar achter met het aantal dagen dat de cyclus langer duurt (bij een normale cyclus van 35 dagen valt de vruchtbare periode dus tussen de 15^e en de 21^e dag). Bij een irregulaire cyclus is de vruchtbare periode niet goed aan te geven [Wilcox 2000]. Bij een coïtusfrequentie van 2 maal per week vindt er in de fertiele periode zeker 1 à 2 maal een coïtus plaats en is er dus veel kans op conceptie [Stanford 2002, Agarwal 1994]. Is deze frequentie om de een of andere reden niet haalbaar, dan kan het soms nuttig zijn adviezen te geven met betrekking tot het timen van de coïtus, al wordt hier wisselend over gedacht [Agarwal 1994, Snick 2005]. Voor het timen van coïtus bestaan diverse methoden. Zij lopen uiteen wat betreft de nauwkeurigheid van het bepalen van de fertiele periode.

  • Beoordelen vaginale cervixslijm: weinig kosten, enige training nodig ter onderscheiding verschillende cervixslijmtypes, moeilijkere beoordeling bij fysiologisch veel fluor. In een prospectief cohortonderzoek bij 197 vrouwen in een centrum voor natuurlijke geboorteplanning bleek de kans op zwangerschap bij coïtus bij het meest ongunstige type cervixslijm (afwezigheid of nauwelijks cervixslijm) 0,3% (95%-BI 0,06 tot 0,88) en bij het meest gunstige type (draderig, helder) 29% (95%-BI 21 tot 37%) [Scarpa 2006]. In een vergelijkbaar onderzoek bij 782 vrouwen bleek de kans op conceptie bij een coïtus in de fertiele periode bij een gunstig type cervixslijm ? 17% vergeleken met ? 13% bij een ongunstig type cervixslijm [Bigelow 2004].
  • Basaletemperatuurcurve (BTC): weinig kosten, enige uitleg nodig, discipline nodig bij uitvoeren, beïnvloedbaar door infecties, variatie dagritme, etc. In vergelijking met ovulatiedetectie per echografie liet de BTC bij een spontane cyclus bij 101 subfertiele vrouwen een sensitiviteit zien van 0,77, een specificiteit van 0,33, een positief en negatief voorspellende waarde van respectievelijk 94% en 10%. Een normale, bifasische curve maakt ovulatie zeer waarschijnlijk, echter het moment van ovulatie is hiermee niet goed te voorspellen (de stijging van de basaletemperatuurcurve vindt plaats van 8 dagen voor tot 4 dagen na de ovulatie) [Guermandi 2001]. Daarnaast worden potentieel vruchtbare dagen gemist, gezien de grootste kans op conceptie bestaat in de periode 5 tot 6 dagen voor stijging van de temperatuur in de BTC tot 1 dag erna.
  • Urinetests op basis van LH: erg betrouwbaar met betrekking tot het voorspellen van de ovulatie. Sensitiviteit was 1,00, specificiteit 0,25, positief en negatief voorspellende waarde respectievelijk 0,97 en 1,00 in vergelijking met ovulatiedetectie per echografie [Guermandi 2001]. Echter deze test wordt pas 1 tot 2 dagen voor de ovulatie positief (want dan treedt de LH-piek pas op in het bloed; ongeveer 12 uur later wordt deze zichtbaar in de urine), waardoor potentieel vruchtbare dagen gemist worden [Tanabe 2001, Eichner 2004].
  • Urinetests op basis van LH en oestradiol: deze tests combineren de concentratie LH en oestradiol in de urine met een 'kalender' van de laatste cycli (door de vrouw zelf opgegeven). Dagen worden aangegeven als 'laag', 'hoog', en 'piek', refererend aan de mate van vruchtbaarheid. In een prospectief onderzoek bij 53 gezonde vrouwen (149 cycli) werd in 91% van de cycli de ovulatie ontdekt gedurende de twee dagen van piekvruchtbaarheid [Behre 2000]. Dit komt door de combinatie van LH-detectie met oestradioldetectie. Het oestradiol stijgt namelijk enkele dagen voor de LH-piek en markeert dus beter de potentieel vruchtbare periode. De test is alleen te gebruiken bij vrouwen met een cyclusduur van 21 tot 42 dagen, maar kan een aanwinst zijn als regelmatige coïtus niet te realiseren is [Robinson 2007]. De kosten van de test zijn relatief hoog. In Nederland zijn dergelijke tests alleen via internet verkrijgbaar. Wel verkrijgbaar zijn tests die de urineconcentratie van LH en oestradiol meten bedoeld voor anticonceptie. Deze tests worden soms ook door vrouwen gebruikt voor timing van de coïtus.

  Conclusie: zowel beoordeling van de fluor als LH-tests kunnen worden gebruikt voor het timen van de coïtus. De plaats van LH-oestradioltests is vooralsnog onduidelijk. Gebruik van de basaletemperatuurcurve voor het timen van de ovulatie wordt niet aanbevolen.

• Noot 32.↲

  Basaletemperatuurcurve Om de ovulatie en de vruchtbare periode aanschouwelijk te maken, kan de basaletemperatuurcurve (BTC) worden geregistreerd. De vrouw wordt geïnstrueerd elke ochtend voor het opstaan de temperatuur rectaal te meten; zo nodig wordt een BTC-formulier en een instructietekst meegegeven. Een normale, bifasische curve (stijging met ten minste 0,3 ^oC gedurende 12 dagen of meer) maakt ovulatie zeer waarschijnlijk; de temperatuurstijging is het gevolg van een progesteronstijging. De temperatuur is afhankelijk van het corpus luteum, maar wordt ook beïnvloed door factoren als emoties, virale ziekten, wisselend dagritme [Billings 1972]. Bij een niet goed te interpreteren of niet-bifasische BTC kan de registratie herhaald worden gedurende één of twee cycli.

• Noot 33.↲

  Roken Het negatieve effect van roken op de vruchtbaarheid van de vrouw is vaak onderzocht [Wilks 2004]. In een meta-analyse waarin 12 onderzoeken werden geïncludeerd werd een OR berekend voor subfertiliteit van 1,6 (95%-BI 1,34 tot 1,91) bij 10.928 rokende en 19.179 niet-rokende vrouwen [Augood 1998]. De auteurs geven hierbij wel aan dat er sprake is van heterogeniteit. Mogelijke confounders kunnen zijn: de definitie van subfertiliteit, de validiteit van zelfrapportage van roken, selectie van participanten en exclusie van ongeplande zwangerschappen. Een groot dwarsdoorsnedeonderzoek bij 8559 paren met kinderwens verschenen na de meta-analyse met de duur tot aan conceptie als eindpunt liet ook een dergelijke trend zien: zowel actief als passief roken geeft een langere duur tot aan conceptie [Hull 2000]. In dit onderzoek werd ook bij paren waarvan alleen de man (zwaar) rookt (? 20 sigaretten per dag) een langere duur tot aan conceptie gevonden. Hierbij is het echter onduidelijk of dit het gevolg is van een verminderde vruchtbaarheid bij de man door het roken of dat dit een indirect effect is doordat de vruchtbaarheid van de vrouw verminderd is door het passief roken. Het lijkt erop dat roken mannelijke subfertiliteit niet kan verklaren. Er is wel een negatieve invloed van roken op de kwaliteit van het semen [Ramlau-Hansen 2007, Hassa 2006, Pasqualotto 2006]. Conclusie: bij vrouwen lijkt roken de vruchtbaarheid te verminderen. Bij mannen is er een associatie tussen roken en verminderde semenkwaliteit. Roken beïnvloedt niet alleen de zwangerschapskans, maar verhoogt ook het risico op miskramen en een EUG [Practice Committee of the American Society for Reproductive Medicine 2006]. Daarnaast is ook de kans op succes bij IVF kleiner bij rokers. Bovendien is roken geassocieerd met een laag geboortegewicht en wiegendood. De Gezondheidsraad adviseert daarom paren, zowel mannen als vrouwen, te stoppen met roken [Gezondheidsraad 2007].

• Noot 34.↲

  Alcohol In een prospectief onderzoek onder 7393 Zweedse vrouwen werd een relatief risico op subfertiliteit van 1,58 (95%-BI 1,07 tot 2,34) gevonden bij vrouwen die een hoge consumptie (> 14 eenheden/week) rapporteerden ten opzichte van vrouwen die een matige consumptie (5 tot 14 eenheden/week) rapporteerden [Eggert 2004]. In een Deens prospectief onderzoek onder 7760 vrouwen werd geen relatie gevonden tussen alcoholgebruik en onvruchtbaarheid bij vrouwen onder de 30 jaar. Bij vrouwen boven de 30 jaar werd een relatief risico gevonden van 2,26 (95%-BI 1,19 tot 4,32) op onvruchtbaarheid bij het gebruik van meer dan 7 eenheden alcohol/week vergeleken met vrouwen die minder dan 1 eenheid alcohol/week gebruikten [Tolstrup 2003]. Een belangrijke beperking van beide bovenstaande onderzoeken is dat niet voor confounders als roken en andere leefstijlfactoren en PID/chlamydia-infectie kon worden gecorrigeerd. Conclusie: het is niet overtuigend aangetoond dat sociaal alcoholgebruik de vruchtbaarheid van de vrouw vermindert. Bij de man geeft alcoholgebruik erectiestoornissen en libidoverlies. Het effect op de kwaliteit van het semen is minder duidelijk. Een overzichtsartikel van negen onderzoeken naar het effect van alcoholgebruik bij mannen op de kwaliteit van het semen laat slechts bij drie van de negen onderzoeken een (wisselend) effect op verschillende semenparameters zien [Marinelli 2004]. In één van de onderzoeken was de kwaliteit van het sperma beter bij mannen met matig alcoholgebruik, vergeleken met mannen die geen alcohol gebruikten. De onderzoeken waren van matige kwaliteit: alcohol werd vaak als secundaire uitkomstmaat meegenomen en er werd onvoldoende gecorrigeerd voor confounders als roken. Er werden nauwelijks personen met overmatig alcoholgebruik geïncludeerd. Geconcludeerd kan worden dat er bij mannen niet aangetoond is dat sociaal alcoholgebruik de kwaliteit van het semen negatief beïnvloed.

• Noot 35.↲

  Drugs Bij mannen leidt het gebruik van cannabis tot een verminderde zaadcelconcentratie en motiliteit van het sperma [Nudell 2002]. Opiaten verlagen het libido door een direct remmend effect op de hypothalamus. Cocaïne en amfetamines hebben invloed op de seksuele functies, zowel stimulerend (priapisme) als negatief (erectiestoornissen). Een negatief effect van drugsgebruik op de vruchtbaarheid van vrouwen is niet duidelijk aangetoond. Oudere onderzoeken van matige kwaliteit geven tegenstrijdige resultaten: enerzijds wordt een vergroot risico op onvruchtbaarheid bij vrouwen die marihuana gebruiken gerapporteerd, anderzijds was de tijd tot aan conceptie bij marihuana gebruikende vrouwen juist korter [Mueller 1990, Joesoef 1993]. Cocaïnegebruik gaf in deze onderzoeken vergelijkbare resultaten.

• Noot 36.↲

  Afvallen en bewegen bij overgewicht Hoewel duidelijk is dat overgewicht geassocieerd is met een verminderde kans op zwangerschap, is het bewijs dat afvallen of bewegen de kans op zwangerschap verhoogt nog niet goed onderbouwd. Momenteel worden daar onderzoeken naar verricht. Kleinere onderzoeken zijn veelbelovend. In een prospectief niet-gerandomiseerd onderzoek van anovulatoire vrouwen (n = 18), clomifeenresistent, met minimaal twee jaar durende subfertiliteit werden twaalf van de dertien vrouwen die het interventieprogramma voltooiden ovulatoir en werden elf vrouwen zwanger na een interventie bestaande uit een dieet en een beweegprogramma [Clark 1995]. In de controlegroep (de uitvallers, n = 5) werd niemand ovulatoir. Interventieonderzoeken bij vrouwen met ovulaties zijn niet verricht.

• Noot 37.↲

  Preconceptionele leefstijladviezen Het betreft hier onder andere adviezen over het gebruik van vitamines (foliumzuur, vitamine A, vitamine D), geneesmiddelen die mogelijk schadelijk zijn voor de zwangerschap (antidepressiva, ACE-remmers), roken, infectieziekten (vaccinatie tegen rubella), arbeidsomstandigheden en psychosociale problemen [De Jonge 2008].

• Noot 38.↲

  Ovulatie-inductie Bij paren met een onverklaarde subfertiliteit verhoogt ovulatie-inductie de kans op een zwangerschap niet [Bhattacharya 2008]. De NVOG-richtlijn Anovulatie en kinderwens beveelt behandeling met clomifeencitraat wel aan bij vrouwen met anovulatie en een normale FSH- en oestradiolspiegel (dit zijn vaak vrouwen met PCOS) [NVOG 2004b]. In dit geval wordt gedurende 5 dagen per cyclus clomifeencitraat 50 tot 150 mg/dag gegeven. Bij ovulatie wordt maximaal 6 tot 12 cycli behandeld. Ongeveer 60 tot 85% van de vrouwen wordt bij behandeling met clomifeen regelmatig ovulatoir. Bij vrouwen die ovulatoir worden onder behandeling met clomifeencitraat wordt 6 tot 12 cycli behandeld; 30 tot 40% van de vrouwen wordt zwanger. Er bestaat een verhoogd risico op meerlingzwangerschap (8% van de zwangerschappen). Bijwerkingen die onder andere met het gebruik van clomifeencitraat gepaard kunnen gaan, zijn visusklachten, duizeligheid en hoofdpijn. Gezien de beperkte indicatie en de geringe ervaring met clomifeen in de eerste lijn wordt toepassing van clomifeencitraat in de eerste lijn afgeraden.

• Noot 39.↲

  Invloed van fertiliteitbehandelingen op het werk Behandeling van subfertiliteit in de tweede lijn kan door frequent ziekenhuisbezoek een aanzienlijk ziekteverzuim en verlies van arbeidproductiviteit geven. In een Nederlands onderzoek bleek per vrouw het arbeidsverzuim voor een eerste IVF-behandeling gemiddeld 33 uur en het productiviteitsverlies 596 euro te zijn [Bouwmans 2008]. Arbeidsrechtelijk is er geen sprake van ziekte. Het lijkt echter redelijk om de vrouw bij een IVF-behandeling op de dag van punctie en de dag van embryo terugplaatsing als niet-arbeidsgeschikt te beschouwen [Nederlandse Vereniging voor Arbeids- en Bedrijfsgeneeskunde 2007]. Openheid naar collega’s en werkgever kan steun bieden. Tevens kan er dan gekeken worden naar aanpassing van werktijden en werkzaamheden. Een open communicatie met de werkgever is helaas niet altijd mogelijk. De huisarts kan het paar wijzen op de mogelijkheid gebruik te maken van het arbeidsomstandighedenspreekuur van de bedrijfsarts. De bedrijfsarts kan hierbij als onafhankelijk intermediair in het gesprek tussen werknemer en werkgever een rol vervullen.

• Noot 40.↲

  Emotionele spanningen De emotionele impact van subfertiliteit, met name van IVF, bij vrouwen is groot [Verhaak 2007]. Bij mannen is dit onduidelijk. Een vragenlijstonderzoek (The Primary Care Evaluation of Mental Disorders (PRIME-MD), gebaseerd op de DSM-IV) bij 545 paren die behandeld werden voor subfertiliteit laat zien dat bij 11% van de vrouwen en 5% van de mannen sprake is van een ernstige depressie en bij 15% van de vrouwen en 5% van de mannen van een angststoornis [Volgsten 2008]. In een prospectief cohortonderzoek bij 384 paren die IVF-behandeling ondergingen, bleek 17% van de paren het traject niet af te maken. De belangrijkste reden die hiervoor opgegeven werd, was de hoge psychische en fysieke belasting (bij 28% van de paren) [Verberg 2008]. Vrouwen met pre-existente psychologische problematiek stoppen eerder met IVF-behandeling [Smeenk 2004]. Vrouwen met psychologische klachten hebben meer verzuim van het werk [Bouwmans 2008]. Bij het FIOM is veel ervaring met de begeleiding van paren die uitbehandeld zijn voor vruchtbaarheidsproblemen.

• Noot 41.↲

  Adoptie Het is zinvol om met het paar in een vroeg stadium de mogelijkheid van adoptie te bespreken. Het adoptietraject is erg lang (3 tot 6 jaar) en er worden verschillende eisen aan het paar gesteld door adoptie-instellingen. Zo mag de leeftijd van de aspirant-adoptieouder niet hoger dan 41 jaar zijn en mag het verschil in leeftijd tussen de ouders en het adoptiekind meestal niet meer dan 40 jaar zijn. Gewoonlijk is een eis dat de medische behandeling is afgesloten voordat een adoptieprocedure gestart kan worden. Het is ook mogelijk om als individu een adoptieprocedure te starten. Het is bij het ter sprake brengen van adoptie belangrijk te realiseren dat adoptie niet voor alle paren een alternatief is voor het krijgen van een biologisch eigen kind.