Antipsychotica: let op metabole bijwerkingen

Inleiding

Het gebruik van antipsychotica is de laatste jaren gestaag toegenomen. In 2007 telde Nederland ongeveer 225.000 gebruikers van antipsychotica.1 Dat zijn er gemiddeld 32 per huisartsenpraktijk van 2350 patiënten. Antipsychotica zijn in Nederland geregistreerd voor psychosen, schizofrenie, manie, hevige agitatie en onrust, agressie en onrust bij dementie, delier, psychotische aandoeningen bij de ziekte van Parkinson, tics en choreatische bewegingen. Incidenteel worden sommige antipsychotica ook voorgeschreven bij ernstig braken, persisterende hik en vertigo.2 Dat antipsychotica veel bijwerkingen hebben, is algemeen bekend. Dat zij ook kunnen leiden tot het ontstaan van diabetes mellitus type 2, obesitas en dyslipidemie is tot nog toe relatief onderbelicht, maar deze metabole bijwerkingen zijn minder zeldzaam dan men denkt. Omdat zij gepaard gaan met verhoogde cardiovasculaire morbiditeit en mortaliteit,3 verdienen deze bijwerkingen meer aandacht dan zij gewoonlijk krijgen.

Beschouwing

De klassieke antipsychotica deden hun intrede op de markt in de jaren vijftig. Veertig jaar later volgden de atypische antipsychotica, en deze zijn voor veel behandelingen de middelen van eerste keuze geworden. De atypische antipsychotica zijn effectiever dan klassieke antipsychotica bij negatieve symptomen, bij stemmingsstoornissen en bij cognitieve problematiek ten gevolge van een psychotische stoornis. Ook hebben zij minder extrapiramidale bijwerkingen.4 De atypische antipsychotica hebben echter ook bijwerkingen, op veel verschillende gebieden. Op cardiovasculair gebied zijn dat bijvoorbeeld ventriculaire ritmestoornissen ten gevolge van een verlengd QTc-interval. Ook neurologische complicaties komen voor, zoals parkinsonisme, acathisie, acute dystonie, tardieve dyskinesie en convulsies. Verder moet men bedacht zijn op hematologische complicaties zoals agranulocytose en anemie, op gastro-intestinale complicaties zoals droge mond, obstipatie of leverfunctiestoornissen, en op urogenitale en seksuele bijwerkingen zoals bemoeilijkte mictie en/of urineretentie, hyperprolactinemie en seksuele functiestoornissen. En dan is er nog het zeldzame maligne neurolepticasyndroom, dat optreedt bij 0,2% van de patiënten.5 Naarmate de atypische antipsychotica vaker werden voorgeschreven, kwamen er meer bijwerkingen aan het licht. Atypische antipsychotica worden tegenwoordig ook geassocieerd met het ontstaan van obesitas, diabetes mellitus type 2 en verstoring van het lipidenspectrum. Aangezien deze bijwerkingen het risico op een cardiovasculaire aandoening verhogen, heeft men in tal van landen richtlijnen opgesteld voor de monitoring en preventie van cardiovasculaire risicofactoren bij antipsychoticagebruik.45678910

Antipsychotica en cardiovasculaire risicofactoren

Epidemiologie

Over het ontstaan van diabetes mellitus type 2, obesitas en dyslipidemie bij gebruikers van antipsychotica is tamelijk veel geschreven. De meeste onderzoeken zijn opgezet als case serie, cross-sectioneel of retrospectief onderzoek onder volwassen patiënten met schizofrenie.4 De interpretatie wordt weliswaar bemoeilijkt doordat deze metabole aandoeningen bij schizofrene patiënten vaker voorkomen dan in de algemene bevolking (vermoedelijk vanwege de inactieve leefstijl, slechte voedingsgewoonten en rookgedrag), maar ze leveren toch consistente aanwijzingen dat antipsychoticagebruik het risico op deze metabole afwijkingen verhoogt.45678910 Er zijn geen cijfers gepubliceerd over de prevalentie van diabetes mellitus type 2, obesitas en dyslipidemie onder Nederlandse gebruikers van antipsychotica, maar wel over de prevalentie van het metabool syndroom, dat wil zeggen drie of meer van de volgende vijf risicofactoren: abdominale obesitas, te hoog triglyceridengehalte, te laag HDL-cholesterol, hypertensie en diabetes mellitus.11 De prevalentie van het metabool syndroom onder Nederlandse volwassenen jonger dan 60 jaar is naar schatting 10 tot 19%.12 In een cross-sectionele analyse van een groep Nederlandse patiënten met een psychotische stoornis had 32% het metabool syndroom.11 Amerikaanse onderzoekers vonden een vergelijkbare prevalentie onder gebruikers van atypische antipsychotica, en concludeerden bovendien dat het metabool syndroom het tienjaarsrisico op een cardiovasculaire ziekte in deze populatie verdubbelde.13 In het Nederlandse onderzoek onder patiënten met een psychotische stoornis gebruikte 97% van de patiënten mét metabool syndroom een antipsychoticum, tegenover 88% van de patiënten zónder metabool syndroom.11 Onderzoeken naar de afzonderlijke typen antipsychotica hebben uitgewezen dat diabetes mellitus type 2, obesitas, dyslipidemie en metabool syndroom vaker voorkomen bij clozapine en olanzapine dan bij andere antipsychotica.45678910 Onder clozapinegebruikers is de prevalentie van het metabool syndroom het hoogst (53,8%).1415 In ander onderzoek bleek switchen van olanzapine naar risperidon deze prevalentie te reduceren van 53,3% naar 36,6%.16 Weliswaar treden de meeste bijwerkingen van atypische antipsychotica op tijdens de eerste zes maanden van de behandeling, maar er zijn aanwijzingen dat de cardiovasculaire risico’s ook daarna verhoogd blijven, en dat daarbij wederom clozapine en olanzapine een slechtere invloed hebben dan andere antipsychotica.17 Uit een recent cohortonderzoek onder kinderen en adolescenten die voor het eerst een atypisch antipsychoticum kregen, blijkt dat ook bij hen het gewicht toeneemt, de glucosewaarde stijgt en het lipidenspectrum verandert. Na drie maanden waren de kinderen die olanzapine gebruikten gemiddeld 8,5 kg aangekomen en waren hun nuchtere glucosewaarde en lipidenspectrum significant verslechterd. Bij de andere onderzochte middelen (risperidon, quetiapine en aripiprazol) nam het gewicht ook significant toe, maar verslechterden het lipidenspectrum en de glucosewaarde niet.8 Al met al lijkt het er sterk op dat de atypische antipsychotica, en dan vooral olanzapine en clozapine, het risico op diabetes mellitus type 2, obesitas en dyslipidemie vergroten.

Pathofysiologie

Er is geen eenduidige verklaring voor hoe de antipsychotica deze metabole stoornissen kunnen doen ontstaan. Waarschijnlijk spelen meerdere factoren een rol. Ten eerste is er de abdominale obesitas die vaak optreedt bij antipsychoticagebruik. Dit zorgt ervoor dat er meer vrije vetzuren in de bloedsomloop terechtkomen, zodat de triglyceridenconcentratie in het plasma en de glucoseproductie in de lever toenemen, de plasmaconcentratie van HDL-cholesterol daalt en die van het LDL-cholesterol stijgt. Vrije vetzuren veroorzaken bovendien insulineresistentie, die weer leidt tot hyperglykemie, hypertensie en verdere verhoging van de hoeveelheid vrije vetzuren, zodat er een vicieuze cirkel ontstaat.18 De gewichtstoename en de abdominale obesitas lijken onder andere het gevolg van een stimulerend effect op de histamine-1-receptoren, waardoor het hongergevoel toeneemt.418 Andere verklaringen zijn dat atypische antipsychotica een direct effect hebben op insulinegevoelige weefsels dat deze weefsels resistent maakt voor insuline,618 en dat ze de insulinesecretie verminderen, wat onder andere de hyperglykemie veroorzaakt.618 Uit onderzoek blijkt dat diabetes mellitus, maar ook dyslipidemie, regelmatig voorkomt bij antipsychoticagebruikers zónder dat er sprake is van gewichtstoename. Dit zou dan het gevolg zijn van het directe effect op de insulinegevoelige weefsels.1819 Kortom, dat antipsychotica het risico op een metabole aandoening en daardoor ook het cardiovasculaire risico verhogen, is waarschijnlijk zowel een gevolg van de adipositas als van een direct effect op de insulinehuishouding.

Monitoring

In Nederland heeft de multidisciplinaire Werkgroep Somatische Complicaties bij Antipsychoticagebruik, bestaande uit psychiaters, internisten en een apotheker, in navolging van bestaande richtlijnen uit onder andere de Verenigde Staten, een voorstel gepubliceerd voor het monitoren en behandelen van somatische complicaties bij antipsychoticagebruik.5 De werkgroep adviseert bij het starten van een antipsychoticum een nulmeting te verrichten van onder andere body mass index (BMI), middelomtrek, bloeddruk, pols, nuchtere glucose of HbA1c en nuchter lipidenspectrum, om cardiovasculaire risicofactoren op te sporen. De meting van BMI en middelomtrek moet worden herhaald na één, twee, drie, zes en twaalf maanden, bloeddruk, pols en nuchtere glucose of HbA1c moeten opnieuw worden bepaald na drie, zes en twaalf maanden en het lipidenspectrum na drie en twaalf maanden. Daarna worden alle bij de nulmeting verrichte metingen jaarlijks herhaald, of eerder op indicatie.5 In het voorstel van de werkgroep ligt de verantwoordelijkheid voor deze somatische monitoring bij de voorschrijvend arts. In veel gevallen zal dit de psychiater zijn, maar als een huisarts zelf (her)start met een antipsychoticum is deze dus ook verantwoordelijk voor de monitoring. De werkgroep stelt ook voor dat psychiaters, huisartsen, somatische artsen, internisten en apothekers in regionaal verband overleggen over wie deze systematische screenings uiteindelijk uitvoert.5

Preventie en behandeling

De voorschrijvend arts moet de patiënt voor aanvang van de behandeling vertellen welke mogelijke bijwerkingen het antipsychoticum heeft, en extra aandacht besteden aan algemene leefregels met betrekking tot roken, dieet en beweging. Bij snelle gewichtstoename of reeds bestaande obesitas is verwijzing naar een diëtist geboden.5 Patiënten die voor aanvang van de behandeling bekend zijn met of die een verhoogd risico hebben op cardiovasculaire aandoeningen, kunnen het best starten met een middel dat zo min mogelijk metabole en cardiovasculaire bijwerkingen geeft – bijvoorbeeld risperidon of een klassiek antipsychoticum.5 Bij somatische complicaties moet men verandering van antipsychoticum overwegen; in de literatuur zijn hiermee goede resultaten beschreven.716 Bij dit alles moeten psychiater en huisarts nauw samenwerken om een goede afweging te kunnen maken tussen het belang van een stabiele psychische toestand en het risico op cardiovasculaire aandoeningen, zowel voor de korte als voor de lange termijn. Als er somatische complicaties zijn, moet de huisarts altijd worden geconsulteerd.

Conclusie

De somatische bijwerkingen van antipsychotica verdienen meer aandacht. Doordat de consequenties van met name de metabole bijwerkingen onderbelicht blijven, is er een reëel gevaar voor onderdiagnostiek. Atypische antipsychotica, in het bijzonder clozapine en olanzapine, verhogen het risico op diabetes, obesitas en dyslipidemie, aandoeningen die gepaard gaan met een verhoogde cardiovasculaire morbiditeit en mortaliteit. Het is daarom belangrijk om patiënten die antipsychotica gebruiken periodiek te screenen op cardiovasculaire risicofactoren. De arts die het antipsychoticum voorschrijft, is daarbij verantwoordelijk voor de uitvoering van deze monitoring.