De behandeling van borstkanker

Inleiding

Borstkanker heeft longkanker van de eerste plaats verdrongen en is nu de meest voorkomende vorm van kanker in Nederland. Eén op de acht in Nederland geboren vrouwen krijgt in de loop van haar leven borstkanker. De diagnose werd in 2009 bij 13.500 vrouwen gesteld en de incidentie stijgt nog steeds: naar verwachting zullen het er in 2017 meer dan 17.000 zijn.1 Borstkanker komt overwegend, maar niet uitsluitend bij vrouwen voor. In 2009 kregen 100 mannen borstkanker en ook bij hen stijgt de incidentie, zij het minder snel dan bij vrouwen. Jaarlijks zullen er in de gemiddelde huisartsenpraktijk één à twee nieuwe borstkankerpatiënten bijkomen.2 Met deze cijfers behoort Nederland tot de koplopers binnen Europa. Wat hiervan de precieze oorzaak is, is niet geheel duidelijk. Wel zijn er een aantal risicofactoren, zoals het weinig en op relatief late leeftijd krijgen van kinderen en het kort of niet geven van borstvoeding. Ook overmatig alcoholgebruik, overgewicht en gebrek aan lichaamsbeweging spelen een rol.345 In 5 tot 10% van de gevallen betreft het een erfelijke vorm van borstkanker. Van de vrouwen bij wie borstkanker wordt ontdekt, is 60% tussen de 50 en 75 jaar oud. Daarom worden in Nederland alle vrouwen in deze leeftijdscategorie gescreend. Ongeveer een kwart van de vrouwen met borstkanker is echter jonger dan 50 jaar. Op het moment van diagnose is de ziekte bij 81% van de aangedane vrouwen tot de borst beperkt (stadium I of II), bij 14% is er een lokale uitbreiding (stadium III) en 5% heeft al afstandsmetastasen (stadium IV).1 De meeste patiënten met borstkanker ondergaan een operatie, waarvan iets meer dan de helft borstsparend is. Het aantal patiënten dat daarnaast aanvullende medicatie krijgt, is gestegen van 34% in 1989 naar 70% in 2009.

Personalized medicine

In vergelijking met twintig jaar geleden is het voor leeftijd gecorrigeerde sterftecijfer met bijna een derde gedaald. De tienjaarsoverleving bij borstkanker is 75% (94% voor stadium I en 9% voor stadium IV). Op 1 januari 2010 leefden in Nederland naar schatting 150.000 vrouwen die ooit de diagnose borstkanker hadden gehad, dat is 2,5% van de volwassen vrouwelijke bevolking. Het aantal nog levende mannen bij wie ooit borstkanker werd geconstateerd is thans ongeveer 700. En de overlevingskans van vrouwen met borstkanker neemt nog steeds toe met jaarlijks ongeveer 1%.1 Voor een deel komt deze ontwikkeling voor rekening van de screening en de verbeterde diagnostiek, waardoor de ziekte vaker in een vroeg stadium wordt ontdekt, maar waarschijnlijk is de toegenomen overleving vooral te danken aan de steeds effectievere behandeling. Ongeveer 90% van de borstkankerpatiënten ondergaat een locoregionale chirurgische ingreep, al dan niet in combinatie met radiotherapie. Steeds meer patiënten krijgen daarnaast aanvullende hormoon- en/of chemotherapie, die steeds effectiever wordt door het beschikbaar komen van nieuwe, ‘targeted’ middelen die specifiek gericht zijn tegen bepaalde tumoreigenschappen. De behandeling van borstkanker is dan ook sterk multidisciplinair en per patiënt verschillend, men spreekt van ‘personalized medicine’. Voor iedere individuele patiënt bepalen de behandelaars in overleg welke behandelingen nodig zijn en wat de effectiefste behandelvolgorde is. Dat gebeurt op basis van tumorkenmerken zoals tumorgrootte, histologische gradering en hormoonreceptorstatus, in combinatie met patiëntkarakteristieken zoals leeftijd, menopauzale status, bijkomende risicofactoren en comorbiditeit. Sinds kort is het ook mogelijk een genetisch profiel van de tumor te maken (een voorbeeld is de MammaPrint^®, waarbij zeventig genen worden onderzocht). Zo’n profiel geeft inzicht in de prognose, en men onderzoekt momenteel of het ook behulpzaam kan zijn bij het kiezen van een optimale aanvullende behandeling.6 De sterk gegroeide mogelijkheden van diagnose en therapie maken het noodzakelijk iedere patiënt voor en na de chirurgische ingreep te bespreken in een multidisciplinair team waarvan in ieder geval chirurg, radioloog, patholoog, medisch oncoloog en radiotherapeut deel uitmaken. Als leidraad daarbij fungeert de CBO-richtlijn Mammacarcinoom (http://www.cbo.nl, een samenvatting is te vinden op http://www.oncoline.nl). Adjuvant! Online (http://www.adjuvantonline.com) is een instrument waarmee men de waarde van eventuele aanvullende therapieën kan berekenen, uitgaande van patiënt- en tumorkarakteristieken. Al deze gegevens moeten met de patiënt besproken worden om tot een weloverwogen behandelkeuze te komen. In dat proces wordt ook de huisarts, door zijn kennis van de achtergrond van de patiënt, steeds belangrijker. Het gaat dan niet alleen om de medische achtergrond maar vooral ook om de (psychosociale) thuissituatie. Hoe gaat de patiënt om met ziekte en ziekzijn? Hoe stabiel is de sociale omgeving? Is er een sociaal netwerk dat voor adequate opvang kan zorgen? Als de huisarts betrokken is bij en goed geïnformeerd is over de behandeling, verlopen begeleiding en nazorg veel beter.

Locoregionale behandeling

De locoregionale behandeling van borstkanker bestaat uit het operatief verwijderen van de tumor en eventuele lymfekliermetastasen, al dan niet in combinatie met bestraling van de borst en/of lymfeklierstations. De laatste jaren is daarbij steeds meer nadruk komen te liggen op het beperken van de morbiditeit ten gevolge van de behandeling. Als het enigszins mogelijk is, zal men voor een borstsparende operatie kiezen, afhankelijk van onder andere tumorgrootte, volume van de aangedane borst, multicentriciteit (meerdere tumorlokalisaties verspreid door de borst) en comorbiditeit. Een borstsparende operatie wordt altijd gevolgd door lokale bestraling van de borst, met een extra ‘boost’ op het litteken.7 Is een borstsparende operatie niet mogelijk of niet wenselijk, dan amputeert men de borst. Ook hierna is in sommige situaties aanvullende bestraling nodig, met name in de tumorstadia T3 (tumorgrootte > 5 cm) of N2 (tenminste vier aangedane okselklieren) en hoger. Als er geen indicatie is voor postoperatieve radiotherapie, kan een borstamputatie worden gecombineerd met een directe borstreconstructie. Bij iedere ingreep hoort standaard de zogeheten schildwachtklierprocedure om de prognose en de aard van een eventuele aanvullende (adjuvante) behandeling te bepalen. Met een radioactieve tracer spoort men de oksellymfeklieren op die in directe verbinding staan met de primaire tumor. Deze klieren worden bij de operatie mee verwijderd en histologisch onderzocht. Zijn er metastasen (men spreekt van een tumorpositieve schildwachtklier), dan volgt in het algemeen complete okselklierdissectie aan de aangedane zijde. Men onderzoekt momenteel of het mogelijk is de okselklierdissectie te vervangen door gerichte bestraling van de oksel.8 De radiotherapie zou minder nadelige neveneffecten hebben. De laatste jaren wordt er veel onderzoek gedaan naar percutane, minimaal invasieve behandelingen voor de primaire tumor in de borst, zoals radiofrequente ablatie (RFA), laser- of cryoablatie en ‘high-intensity focused ultrasound’ (HIFU).9 Het is echter nog niet duidelijk of deze behandeltechnieken veilig en in de dagelijkse praktijk toepasbaar zijn.

Systemische behandelingen

Tegenwoordig krijgt bijna 70% van de vrouwen na de locoregionale ingreep een aanvullende (adjuvante) systemische behandeling om mogelijk aanwezige maar nog niet zichtbare afstandsmetastasen te bestrijden en zo de overlevingskansen te verbeteren.10 Soms geeft men de patiënt ook voorafgaand aan de operatie (neoadjuvant) een behandeling om de tumor te verkleinen. Of de patiënt in aanmerking komt voor deze aanvullende therapie, is afhankelijk van het tumorstadium (T) en de te verwachten winst in termen van absolute tienjaarsoverleving. Het type behandeling hangt af van het lymfeklierstadium (N), de hormoonreceptorstatus – dat wil zeggen aan- of afwezigheid van de oestrogeenreceptor (ER) en de progesteronreceptor (PR) in tumorcellen – en de mate van HER2/neu-overexpressie. Grofweg hebben alle patiënten met minimaal één positieve lymfeklier (N+) en alle patiënten met N0 maar ongunstige karakteristieken (bijvoorbeeld leeftijd onder de 35 jaar) een indicatie voor adjuvante therapie.

Neoadjuvante therapie

Neoadjuvante therapie is aanvullende therapie die voorafgaand aan de chirurgische ingreep wordt gegeven. Meestal bestaat de neoadjuvante behandeling bij mammacarcinoom uit chemotherapie, hormoontherapie of targeted therapie met bijvoorbeeld trastuzumab. Een neoadjuvante behandeling valt te overwegen bij bijvoorbeeld een patiënte met een relatief grote tumor in een kleine borst die graag een borstsparende behandeling wil. Neoadjuvante therapie wordt ook vaak toegepast wanneer de tumor zo uitgebreid is dat het in eerste instantie niet mogelijk is alle tumorcellen te verwijderen (irradicale resectie). Alvorens de neoadjuvante behandeling kan beginnen, moet de oksel gestadieerd zijn (het N-stadium bepaald) en de tumorgrootte duidelijk zijn vastgelegd met een coil of een foto. Tijdens de behandeling moet men de tumorrespons goed monitoren door regelmatig lichamelijk onderzoek en MRI-scans uit te voeren. Bij dit alles is het van belang vooraf goed met de patiënte te bespreken dat het gestelde doel niet altijd wordt bereikt (in het UMC Utrecht bleek neoadjuvante chemotherapie bij 29% van de patiënten het doel niet te bereiken).

Adjuvante therapie

Adjuvante therapie is een aanvullende behandeling na de operatie. De behandeling bestaat voor vrouwen onder de 70 jaar in principe uit chemotherapie en wordt in het algemeen poliklinisch gegeven in een driewekelijks schema. Veelgebruikte middelen zijn 5-fluoro-uracil, epirubicine, cyclofosfamide, docetaxel, paclitaxel en doxorubicine, in verschillende combinaties. Algemeen te verwachten bijwerkingen zijn moeheid, haaruitval (al voordat de tweede kuur gegeven wordt), beenmergonderdrukking (met name neutropenie), misselijkheid en braken. De taxanen, paclitaxel en docetaxel, kunnen neuropathische klachten geven. Bij infecties (koorts boven 38,5 °C) moet de patiënt contact opnemen met het ziekenhuis, aangezien infecties door de neutropenie fataal kunnen verlopen. Bij ongeveer 20% van de vrouwen met borstkanker komt de humane epidermale groeifactorreceptor HER2/neu verhoogd tot expressie. Patiënten bij wie dit het geval is, krijgen naast de chemotherapie een jaar lang trastuzumab om deze groeifactor te blokkeren (zie verder bij Targeted therapie). Omdat trastuzumab de hartfunctie kan aantasten, moet men bij deze patiënten elke drie maanden de ejectiefractie controleren. Als de tumor een positieve ER- en/of PR-status heeft, is adjuvante hormoontherapie zinvol. Welke endocriene therapie men kiest, is afhankelijk van de menopauzale status van de patiënt voor aanvang van de chemotherapie (zie verder bij Endocriene therapie).

Therapie bij gemetastaseerde ziekte

Ondanks alle aanvullende behandelingen recidiveert borstkanker nog steeds bij een derde van de patiënten. Indien er metastasen zijn, dan is het doel van de behandeling niet meer curatie maar palliatie. Dit palliatieve traject kan vele jaren duren. Driekwart van de patiënten is tien jaar na de diagnose borstkanker nog in leven; van de patiënten met gemetastaseerde borstkanker is dat 9%. Ook patiënten met een gemetastaseerde ziekte krijgen een individuele behandeling. Globaal wil dat zeggen dat men bij een hormonaal gevoelige tumor in principe zal kiezen voor palliatieve endocriene therapie, met name als de metastasering beperkt is tot bijvoorbeeld het skelet. Is een sneller effect gewenst, bijvoorbeeld bij levermetastasen, dan komt de patiënte in aanmerking voor palliatieve chemotherapie. Welke dat zal zijn, is onder andere afhankelijk van de HER2/neu-overexpressie.

Specifieke therapievormen

Endocriene therapie

Bij hormoonreceptorpositieve tumoren kan adjuvante endocriene therapie zinvol zijn. Vooral bij jonge (< 36 jaar) premenopauzale vrouwen blijkt het uitschakelen van de ovariële functie een gunstig effect te hebben op zowel de locoregionale controle als de totale overleving.10 De hormoonbehandeling duurt in principe vijf jaar, start drie tot vier weken na de laatste chemokuur of kort na de chirurgische ingreep, en bestaat uit tamoxifen met een LHRH-agonist (bijvoorbeeld gosereline). Uiteraard kan een patiënte ook voor ovariëctomie kiezen. Bij postmenopauzale vrouwen duurt een endocriene therapie eveneens vijf jaar. Er zijn drie varianten van deze therapie: tamoxifen gedurende twee à drie jaar en daarna een switch naar een aromataseremmer (anastrozol, letrozol of exemestaan), de omgekeerde volgorde of alleen een aromataseremmer gedurende vijf jaar. Tamoxifen blokkeert de oestrogeenreceptor, de aromataseremmers blokkeren de aanmaak van oestrogeen. Te verwachten bijwerkingen van de hormoontherapieën zijn opvliegers, droge slijmvliezen, vaginale bloedingen en een licht verhoogde kans op endometriumcarcinoom. Bij aromataseremmers staan vooral gewrichtspijnen en osteoporose op de voorgrond. Men onderzoekt momenteel of de duur van de endocriene therapieën verlengd kan worden tot zeven of acht jaar. Het gaat dan om vraag of de verwachte verbetering van de ziektevrije overleving niet ten koste gaat van onacceptabele morbiditeit.

Targeted therapie

Bij de behandeling van borstkanker worden sinds een aantal jaren ook ‘targeted agents’ ingezet, middelen die de kankercellen gericht aanpakken. Deze relatief nieuwe middelen zijn nog volop in ontwikkeling. In 1998 werd trastuzumab goedgekeurd voor toepassing bij borstkankerpatiënten met HER2/neu-overexpressie, dat is ongeveer een vijfde van het totaal.11 Trastuzumab is een monoklonaal antilichaam gericht tegen de humane epidermale groeifactorreceptor-2 (het HER2-eiwit). Als adjuvante therapie wordt trastuzumab gedurende een jaar toegediend; Fins onderzoek suggereert dat een kortere behandeling ook veilig is.13 Bij patiënten met gemetastaseerd mammacarcinoom en overexpressie van HER2/neu zal men bij voorkeur beginnen met een combinatie van trastuzumab en een taxaan (paclitaxel of docetaxel). Trastuzumab wordt goed verdragen en is effectief als het wordt toegevoegd aan chemotherapie. Wel is het belangrijk om regelmatig de ejectiefractie te bepalen, aangezien het middel een daling van de linkerventrikelfunctie kan veroorzaken. Er zijn momenteel vergelijkbare middelen in onderzoek, zoals pertuzumab. De vasculair-endotheliale groeifactor (VEGF) is betrokken bij de vaatnieuwvorming (angiogenese) in tumoren. Ook tegen deze groeifactor is een monoklonaal antilichaam ontwikkeld, bevacizumab, dat de werking van VEGF blokkeert, zodat de bloedtoevoer naar de tumor afneemt en de tumor minder hard kan groeien. Bevacizumab kan, toegevoegd aan paclitaxel,14 worden toegepast bij vrouwen met een gemetastaseerde HER2/neu-negatieve vorm van borstkanker, maar deze toepassing is niet onomstreden. Bijwerkingen zijn onder andere hypertensie, proteïnurie, cerebrovasculair accident, arteriële en/of veneuze trombo-embolie en maagdarmperforaties. Van meer recente datum zijn de PARP-remmers. Deze middelen worden momenteel onderzocht bij vrouwen met een erfelijke vorm van borstkanker (draagsters van de genmutatie BRCA1). Poly-APD-ribosepolymerase (PARP) is een enzym dat noodzakelijk is voor het herstel van enkelstrengs DNA-breuken. Als dit enzym ontbreekt, kunnen dubbelstrengs DNA-breuken ontstaan. Het uitschakelen van PARP kan dus leiden tot celdood. Dit geldt in het bijzonder voor BRCA-gerelateerde tumoren, maar waarschijnlijk ook voor alle vrouwen met een ‘triple negative’ mammacarcinoom (dat wil zeggen negatief voor ER, PR en HER2/neu-overexpressie).15

Conclusie

De mogelijkheden van diagnostiek en behandeling van borstkanker zijn de laatste jaren sterk uitgebreid en de overlevingscijfers zijn verbeterd. De behandelingen kunnen steeds nauwkeuriger worden toegesneden op de individuele patiënt, en daarmee neemt ook het belang toe van een goede afstemming tussen alle betrokken behandelaars. De adviezen die uit dit multidisciplinaire overleg voortkomen, moeten niet alleen met de patiënt maar ook met diens huisarts worden besproken. Alleen wanneer ook de thuissituatie van de patiënt wordt meegewogen kan men werkelijk spreken van ‘personalized care in medicine’.