Stoppen met langdurig benzodiazepinegebruik

Inleiding

Met meer dan 11 miljoen voorschriften in 2008 behoren benzodiazepines tot de meest voorgeschreven geneesmiddelen in Nederland.1 Voor het grootste deel van de recepten is de huisarts verantwoordelijk. Ondanks het advies om benzodiazepines alleen voor een korte periode te gebruiken, blijkt dat 1 op de 3 gebruikers benzodiazepines chronisch gebruikt.234 Langdurig gebruik is ongewenst vanwege het risico op afhankelijkheid, een hoger risico op ongelukken en vallen (vooral bij ouderen), en het voorkomen van cognitieve stoornissen.5 Men heeft verschillende methoden onderzocht om chronisch gebruik te staken, waaronder minimale interventies, zoals een stopbrief, maar ook intensievere methoden, zoals stapsgewijze afbouw, al dan niet gecombineerd met psychotherapie of psychofarmaca.6 Al deze methoden bleken effectief,6789101112 maar er is weinig bekend over de langetermijneffectiviteit.13 Ruim 10 jaar geleden vond het Benzoredux-onderzoek plaats, waarbij de onderzoekers onder meer hebben gekeken naar de effectiviteit van een minimale interventie, een door de eigen huisarts verstuurde stopbrief. Drie maanden nadat de huisartsen de stopbrief hadden verstuurd, kreeg 28% van de chronisch benzodiazepinegebruikers geen recept meer (kortetermijnstoppers).7 Met dit onderzoek wilden we na 10 jaar het benzodiazepinegebruik van deze groep kortetermijnstoppers beschrijven. Daarbij onderzochten we of er factoren zijn die permanente abstinentie konden voorspellen.

Methoden

Tussen 1998 en 2001 vond een groot prospectief, gecontroleerd, stapsgewijs interventieprogramma plaats onder huisartspatiënten die al lange tijd benzodiazepines gebruikten (Benzoredux). De eerste stap in dit programma was een stopbrief die de huisarts verstuurde. Na 3 maanden kregen de patiënten een uitnodiging voor een evaluatieconsult bij de huisarts. Patiënten die op dat moment nog steeds benzodiazepines gebruikten kregen het verzoek deel te nemen aan stap 2: een gerandomiseerde gecontroleerde trial met gereguleerde dosisafbouw door de eigen huisarts. Een patiënt was een langdurig benzodiazepinegebruiker als hij langer dan 3 maanden benzodiazepines voorgeschreven had gekregen én als hij in de laatste drie maanden recepten had gekregen voor ten minste 60 dagen benzodiazepinegebruik. We includeerden 2425 langdurig gebruikers uit 27 deelnemende praktijken. Voor het huidige onderzoek selecteerden we patiënten uit het Benzoredux-onderzoek die 3 tot 6 maanden na de stopbrief waren gestopt met benzodiazepinegebruik – en dus alleen aan stap 1, de stopbrief, hadden meegedaan. Uit praktische overwegingen bezochten we alleen de 14 praktijken uit de regio Nijmegen. We identificeerden de patiënten in het systeem aan de hand van geslacht, geboortedatum en identificatienummer, waarna we de gegevens handmatig uit het HIS extraheerden.

Metingen

In het EMD zochten we naar benzodiazepinevoorschriften in de periode januari tot en met december 2008. We bepaalden het aantal DDD’s (defined daily doses). Verder brachten we het gebruik van antidepressiva en aan benzodiazepines gerelateerde medicatie (Zolpidem of Zopiclon) in kaart. Uit de gegevens van het oorspronkelijke Benzoredux-onderzoek haalden we informatie over het geslacht, de geboortedatum, het al dan niet deelnemen aan het evaluatieconsult na 3 maanden, de baselinedosering van benzodiazepines, de duur van het gebruik, het type benzodiazepine, de ATC-code (anxiolyticum of hypnoticum), het baselinegebruik van antidepressiva (gedefinieerd als een voorschrift in de laatste drie maanden voor verzenden van de stopbrief), en het al dan niet abstinent blijven vanaf het kortetermijnevaluatiemoment (3 tot 6 maanden na de stopbrief) tot aan het eind van het onderzoek (21 maanden na de stopbrief).

Statistische analyse

De statistische analyses hebben we gebaseerd op patiëntgegevens uit 2008 waarbij sprake was van een complete follow-up (n = 163). Van patiënten die in 2008 niet meer in de huisartsenpraktijk waren geregistreerd, bijvoorbeeld door overlijden, gebruikten we het laatste jaar van registratie in de praktijk (n = 31). Afhankelijk van het type gegevens gebruikten we de chi-kwadraattest, de Fisher exact test of de Wilcoxon-test, waarbij we een tweezijdige significantiedrempel van 0,05 hanteerden. Het primaire eindpunt was benzodiazepinegebruik, gedefinieerd als elk benzodiazepinevoorschrift in het jaar 2008 (bij complete follow-up) of in het laatste jaar van follow-up (bij incomplete follow-up). Secundaire eindpunten waren het aantal DDD’s benzodiazepine per half jaar, het gebruik van antidepressiva of aan benzodiazepine gerelateerde medicatie. Voor de analyse van determinanten van benzodiazepinegebruik in 2008 voerden we met alle patiënten (n = 194) een univariate analyse en een multivariate stapsgewijze logistische regressieanalyse uit. De afhankelijke variabele was benzodiazepinegebruik in 2008 (n = 163) of het laatste jaar dat prescriptiegegevens beschikbaar waren (n = 31). Onafhankelijke variabelen waren leeftijd, geslacht, benzodiazepinevoorschriften (in DDD’s), gebruik van verschillende benzodiazepines, duur van het gebruik (in maanden), ATC-code (hypnoticum (N05CD) of anxiolyticum (N05BA), halfwaardetijd van het gebruikte benzodiazepine (alles van de baseline van het Benzoredux-onderzoek), deelname aan het evaluatieconsult van het Benzoredux-onderzoek, en het al dan niet abstinent blijven van benzodiazepines tot 21 maanden na de stopbrief. Voor deze analyses verdeelden we de patiënten in 3 groepen op basis van leeftijd (

Resultaten

Basiskenmerken

In de 14 praktijken selecteerden we 258 patiënten die na 3 maanden (kortetermijnfollow-up) succesvol gestopt waren met benzodiazepinegebruik, dus na stap 1. Om diverse redenen excludeerden we 64 patiënten [figuur], waardoor er 194 patiënten overbleven voor analyse. Van 163 patiënten waren complete follow-upgegevens beschikbaar. De geanalyseerde patiënten hadden een gemiddelde leeftijd van 60,1 jaar op het moment van interventie (ongeveer 10 jaar geleden) en 65,5% was vrouw [tabel 1]. Op het eind van het onderzoek (21 maanden na de interventie) was het percentage van benzodiazepineabstinentie gedaald van 100% (n = 194) op 3 maanden naar 59,8% (n = 116). Van deze patiënten had 68% (n = 132) deelgenomen aan het evaluatieconsult. Bij het begin van het onderzoek was het gemiddelde benzodiazepinevoorschrift 80,3 DDD’s per half jaar. Tien procent (n = 19) van de patiënten kreeg een voorschrift van minder dan 30 DDD’s per half jaar en 25% (n = 48) ontving een voorschrift voor meer dan 100 DDD’s per half jaar. Elf procent kreeg meer dan 1 benzodiazepine voorgeschreven. De gemiddelde duur van benzodiazepinegebruik voor de interventie was 116,7 maanden (gegevens beschikbaar van 128 patiënten). Meer dan 70% (n = 126) van de gebruikers van 1 benzodiazepine kreeg een benzodiazepine uit de ATC-klasse van de anxiolytica (N05BA). Onder de gebruikers van 1 benzodiazepine (n = 173) kreeg 79% een benzodiazepine met een halfwaardetijd &lt 24 uur. De prevalentie van antidepressivagebruik was 18%.

Benzodiazepinegebruik na 10 jaar follow-up

Na 10 jaar follow-up was het percentage benzodiazepineabstinentie 58,8% (n = 114) [tabel 2]. Onder de patiënten die het gebruik hadden hervat (41,2%) was het gemiddelde gebruik 80,5 DDD’s per half jaar. Vijfendertig procent van de gebruikers kreeg minder dan 30 DDD’s per half jaar voorgeschreven en in 29% gevallen ging het om meer dan 100 DDD’s per half jaar. Bij 21% van de patiënten betrof het meer dan 1 benzodiazepine. De meest voorgeschreven benzodiazepine was oxazepam, gevolgd door temazepam en lormetazepam. Zevenentwintig procent van de patiënten kregen ook antidepressiva voorgeschreven. Van de patiënten die binnen 21 maanden na het begin van het onderzoek terugvielen in gebruik, had 40% in 2008 na 10 jaar follow-up geen benzodiazepinevoorschriften meer.

Determinanten van benzodiazepinegebruik na 10 jaar follow-up

In de multivariate analyses zonder ATC en halfwaardetijd waren deelname aan het evaluatieconsult en abstinentie op 21 maanden significante voorspellers van abstinentie na 10 jaar follow-up. In de multivariate analyses met ATC en halfwaardetijd, maar zonder de variabele ‘gebruik van meer dan 1 benzodiazepine’, was abstinentie op 21 maanden nog steeds een voorspeller voor abstinentie na 10 jaar. Deelname aan het evaluatieconsult was hier geen significante voorspeller meer.

Beschouwing

Bijna driekwart (73%) van de langdurig gebruikers die hun benzodiazepinegebruik na een stopbrief stopten was 10 jaar na de interventie abstinent of gebruikte gedurende een observatieperiode van één jaar slechts een minimale hoeveelheid benzodiazepine. Negenenvijftig procent kreeg helemaal geen benzodiazepinevoorschriften meer en 14% kreeg een gemiddelde hoeveelheid van minder dan 5 DDD’s per maand. Deze lage dosering impliceert dat deze patiënten de benzodiazepines niet chronisch, maar intermitterend of incidenteel gebruiken, waarschijnlijk binnen de richtlijnen van verantwoord benzodiazepinegebruik. Twee factoren beïnvloedden de benzodiazepineabstinentie: deelname aan het evaluatieconsult drie maanden na het versturen van de stopbrief en abstinentie 21 maanden na de stopbrief. De klinische relevantie van de eerste factor is waarschijnlijk laag, gegeven de lage OR’s, de marginale statistische significantie en het verlies van significantie in multivariate analyses. De klinische relevantie van de tweede determinant – abstinentie na 21 maanden – is echter hoog, gegeven de hoge OR’s (3,5-5,1). Het blijkt dus dat patiënten die na ongeveer 2 jaar nog steeds zijn gestopt, in staat zijn dit ook in de daaropvolgende jaren vol te houden. We vonden geen verband tussen het gebruik van meer benzodiazepines, het gebruik van antidepressiva, het type benzodiazepine of hoge doseringen (vóór het stoppen met langdurig gebruik) en het opnieuw gebruiken na 10 jaar follow-up.

Sterke en zwakke punten

Voor zover bekend is dit het eerste onderzoek met follow-upgegevens van 10 jaar na het stoppen van benzodiazepinegebruik na een stopbriefinterventie. De mate van abstinentie die we vonden komt overeen met resultaten van andere onderzoeken met een kortere follow-up.14 In dit onderzoek maakten we gebruik van gegevens uit het huisartsen-EMD. Hierbij keken we naar voorschriften, hetgeen niet per se equivalent is aan inname. Daarnaast is een belangrijke beperking dat het al dan niet gebruiken van benzodiazepines, gemeten 10 jaar na een interventie, moeilijk te interpreteren is als een directe uitkomst van die interventie. Het langdurig gebruik van benzodiazepines is onderwerp van publieke discussie, zodat patiënten voortdurend verschillende motieven aangereikt krijgen om het gebruik te stoppen. Zo lieten sommige onderzoeken (over gebruikspatronen zonder interventie) een graduele afname zien van benzodiazepinegebruik, terwijl andere onderzoeken een tendens naar aanhoudend gebruik rapporteerden.131516171819 Correctie voor een natuurlijk beloop was voor deze specifieke groep in deze analyse niet mogelijk. Van 64 patiënten waren de gegevens in het EMD incompleet. Deze patiënten waren gemiddeld 9 jaar ouder dan de patiënten met complete follow-upgegevens. Dit kan geleid hebben tot een overschatting van het stoppercentage, aangezien oudere patiënten in het algemeen een hoger benzodiazepinegebruik vertonen. Het is echter onwaarschijnlijk dat dit een groot effect op onze resultaten heeft gehad, aangezien leeftijd geen voorspeller was van benzodiazepinegebruik na 10 jaar follow-up.

Conclusie

Wij concluderen dat tien jaar na een minimale interventie om langdurig gebruik van benzodiazepines te verminderen, het grootste deel van de patiënten die in eerste instantie in staat was hun gebruik te stoppen, na tien jaar ook geen benzodiazepines gebruikt. Patiënten die er niet in slaagden blijvend te stoppen, blijken gemiddeld een lagere dosis te gebruiken. Deze resultaten ondersteunen de toepassing van minimale interventiestrategieën in de eerste lijn om langdurig benzodiazepinegebruik tegen te gaan.