Diabetes en cardiovasculaire sterfte

De laatste jaren zijn nieuwe klassen geneesmiddelen beschikbaar gekomen om diabetes type-2 te behandelen. Deze middelen hebben volgens de NHG-Standaard Diabetes mellitus vooralsnog geen plaats in de behandeling. Naast de DPP-IV-remmers en de GLP-1-analogen is er een derde nieuwe klasse oraal bloedglucoseverlagend geneesmiddel (OBGVM) op de Nederlandse markt geïntroduceerd, de zogenaamde natrium ‘sodium’-glucose-cotransporter-2-remmer (SGLT-2-remmer). De SGLT-2-remmers verminderen de terugresorptie van de glucose in de niertubulus. Dit veroorzaakt glucosurie en vermindert de hyperglykemie bij DM2. Deze groep geneesmiddelen is iets minder effectief in het verlagen van het HbA1c dan de in de NHG-Standaard geadviseerde OBGVM. Onderzoeken naar deze nieuwe groep geneesmiddelen op cardiovasculaire eindpunten waren er vooralsnog niet. Het EMPA-REG OUTCOME is het eerste gepubliceerde onderzoek dat zich hierop richt.

Design Het EMPA-REG OUTCOME onderzoek is een gerandomiseerd dubbelblind, placebogecontroleerd multicenter onderzoek. De vraagstelling betrof het effect van empagliflozin in vergelijking met placebo in combinatie met de standaard zorg bij cardiovasculaire hoogrisico diabetes type-2 patiënten (met in de voorgeschiedenis MI, CVA of PAF). Primaire eindpunten waren: cardiovasculaire dood of een niet-fataal myocardinfarct of beroerte; secundaire eindpunten waren ziekenhuisopname met hartfalen of instabiele angina pectoris. In 590 centra uit 42 landen werden 7020 patiënten geïncludeerd (2333 placebo, 2345 met empagliflozin 10mg en 2342 met empagliflozin 25mg). Er werd gekozen voor twee doseringen empagliflozin, omdat het verschil in dosiseffect-respons op de metabole en cardiovasculaire eindpunten nog niet bekend was. De onderzoeksduur bedroeg 3 jaar. De inclusiecriteria waren: cardiovasculaire hoogrisico diabetes type-2 patiënten met een redelijke glykemische instelling (HbA1c tussen de 7% en 10%), geen slechte nierfunctie (MDRD > 30 ml/min/1,73 m²) en een BMI &lt 45 kg/m².

Resultaten Kenmerken van de geïncludeerde patiënten waren: 71% mannen, 57% > 10 jaar DM type-2, gemiddelde leeftijd 63,2 jaar, HbA1c 8,1%, BMI 30,5 kg/m², bloeddruk systolisch 135 mmHg en diastolisch 77 mmHg, 26% met een eGFR tussen de 30-60 ml/min/1,73m². Van de geïncludeerde patiënten gebruikte 87% een statine, 81% een ACE-remmer en 83% ASA bij aanvang. Bij inclusie had 10% van de populatie hartfalen. Van de geïncludeerde patiënten voltooide 97% het onderzoek. Er was geen verschil in cardiovasculaire eindpunten tussen de beide empagliflozin-groepen. Het aantal cardiovasculaire doden nam ten opzichte van de placebogroep af met 38% (5,9% versus 3,7%). De empagliflozin-populatie liet ten opzichte van de placebogroep een reductie van ziekenhuisopname voor hartfalen zien van 35% ( 4,1% versus 2,7%). De totale mortaliteit nam met 32% ( 8,3% versus 5,7%) af. De NNT om in drie jaar een overlijden te besparen bij cardiovasculaire hoogrisico diabetes type-2 patiënten bedroeg 39. Het aantal gerapporteerde hypoglykemieën was vergelijkbaar in alle groepen (25% met gemiddeld 1,5% ernstige hypo’s). De kans op acute nierinsufficiëntie, keto-acidose, een trombo-embolisch event en fracturen was in alle groepen klein en niet verschillend. Het aantal urogenitale infecties was bij de empagliflozin-groepen groter dan bij de placebogroep (6,4% versus 1,8%).

EMPA-REG OUTCOME is een methodologisch correct uitgevoerd onderzoek met een relevante en heldere vraagstelling, een goed protocol, lage uitval en verrassende cardiovasculaire resultaten. Opvallend is de vermelding dat de farmaceutische industrie die het onderzoek sponsorde ook de publicatie voor zijn rekening nam (‘with the review and approval of the academic participants’). De NNT van de empagliflozin is 39 in een onderzoeksduur van 3 jaar, aanzienlijk minder dan eerdere ‘landmark-trials’ naar ACE-remmers en statines. De opvallende resultaten zijn niet te verklaren vanuit de daling van de glucose of de bloeddruk of het gewicht. Daarvoor traden de verschillen in primaire en secundaire eindpunten tussen de placebogroep en empagliflozingroep te snel op. Mogelijk is het diuretisch effect van empagliflozin hiervoor verantwoordelijk. Immers, 10% van de geïncludeerde diabetespatiënten had hartfalen, mogelijk waren deze bij inclusie onderbehandeld. Of is er sprake van een combinatie van meerdere effecten op glucose, gewicht, bloeddruk, urinezuur en HDL die, op zichzelf niet significant verschillend, tezamen de resultaten verklaren? Het mogelijk cardioprotectieve effect van SGLT2-remmers moet nader onderzocht worden. Meer duidelijkheid komt als de resultaten van de andere onderzoeken naar SGLT2-remmers gepubliceerd worden. De uitkomsten van het CANVAS-onderzoek met canagliflozin en de DECLARE TIMI 58 met dapagliflozin worden eind 2017 verwacht. Dan wordt ook duidelijk of deze groep OBGVM de standaarden zullen beïnvloeden.