Voor palliatieve sedatie bij volwassenen is midazolam het middel van eerste keus.
1 Midazolam is een benzodiazepine met een snelle, anxiolytische, spierverslappende, anticonvulsieve en sederende werking, bindt aan de GABA
A-receptor en remt de neurotransmissie in het centrale zenuwstelsel. Midazolam is een effectief, veilig sedativum bij à terme en oudere kinderen
89 en dus ook in deze groep het middel van eerste keus. Midazolam heeft bij gezonde kinderen en volwassenen een korte eliminatiehalfwaardetijd en is daarmee beter titreerbaar dan benzodiazepines als diazepam en clonazepam.
Wanneer midazolam onvoldoende effect heeft, luidt het advies bij volwassenen om levomepromazine toe te voegen.
1 Bij falen van de midazolam-levomepromazine combinatietherapie adviseert de KNMG-richtlijn Palliatieve sedatie in een ziekenhuissetting propofol.
1 Chloralhydraat en promethazine zijn mogelijk op hun plaats bij palliatieve sedatie van kinderen, maar zijn niet opgenomen in de richtlijn. Morfine speelt geen rol bij sedatie, maar wel ter bestrijding van pijn of dyspneu. In verband met het risico op ademdepressie is het aan te raden midazolam en morfine niet tegelijk als bolus toe te dienen of te verhogen.
De mate van verlichting van ongemak en beperking van bewustzijnsverlaging bepaalt de dosering en de combinaties van medicamenten. Meestal probeert men sedatie te beperken, zodat enige communicatie mogelijk blijft.
3 De last van het lijden kunnen alleen het kind zelf en/of de ouders bepalen; het behandelteam zal samen met hen moeten besluiten of proportioneel sederen en behoud van communicatie acceptabel zijn of het lijden acuut moet worden verlicht door diepe sedatie na te streven.
Er zijn essentiële verschillen in de farmacokinetiek van midazolam tussen volwassenen en kinderen, tussen kinderen van verschillende leeftijden en bij verschillende gezondheidstoestanden.
10 Er is veel bekend over de farmacokinetiek bij kinderen, omdat de klaring van midazolam een belangrijke biomarker van de activiteit van CYP3A4/5 is. Midazolam wordt omgezet naar 1OH-midazolam, gevolgd door glucuronidatie tot 1OH-midazolam-glucoronide (OHM-G), dat renaal wordt uitgescheiden en ook een sederend effect heeft.
11 Er is sprake van een lagere OHM-G-klaring bij een lagere glomerulaire filtratiesnelheid, die klinisch van belang wordt bij een klaring < 30 ml/min.
12 Bij kinderen < 6 maanden zien we een verminderde klaring van midazolam en een grotere interindividuele spreiding dan bij oudere kinderen.
13 Ernstig zieke kinderen kunnen een verlaagde klaring hebben, waarschijnlijk door orgaanfalen en inflammatie,
14 wat de CYP3A-activiteit lijkt te verlagen.
15 Bovendien veroorzaken de veranderingen in de fysiologie die samengaan met het sterven ook veranderingen in de farmacokinetiek van deze middelen.
16 Op basis hiervan adviseert men om bij kinderen in de terminale fase voorzichtiger te doseren dan bij een electieve ingreep.
14
In de huisartsenpraktijk, waar de huisarts de patiënt met relatief grotere tijdsintervallen observeert en het medicatiebeleid aanpast, is de interindividuele spreiding in klaring een risicofactor voor midazolam accumulatie of te lage spiegels. Kennis van de verminderde klaring bij zuigelingen en de grote interindividuele spreiding bij peuters en kleuters of ernstig zieke kinderen vergroot de kans op een goede palliatie, zonder het kind daarbij onder of over te sederen.
Van midazolam zijn zowel injectievloeistoffen voor intraveneuze, oromucosale toediening, als intranasale (lokale irritatie) en rectale formuleringen beschikbaar. Om een continue spiegel te bereiken, kiest men ook bij het kind voor toediening subcutaan of intraveneus met pomp, ook al zijn andere vormen kindvriendelijker. Bij kinderen varieert de biologische beschikbaarheid van intranasale toediening tussen 50 en 83%,
10 bij rectale toediening 50 tot 100%
1718 en bij intramusculair of subcutane toediening 95%.
19 De tijd waarin de maximale concentratie bereikt wordt, loopt uiteen (t
max = 8 tot 30 minuten; kortste t
max bij intranasale toediening) met een grote interindividuele spreiding.
Intranasale, buccale of rectale toediening veroorzaakt extra variatie in biologische beschikbaarheid en bloedspiegels over de tijd. Onze voorkeur gaat uit naar een combinatie van bolussen (subcutaan of langzaam intraveneus) plus continue infusie in de titratiefase en continu gedurende de onderhoudsfase. Bolussen bij de opstartfase geven een stabielere en meer voorspelbare sedatie.
Het doel van palliatieve sedatie is het verlichten van lijden. Het comfort van het patiëntje en de diepte van de sedatie worden gemonitord met een leeftijdsadequate sedatieschaal, zoals de COMFORT-schaal of de Ramsey-schaal
20 [
tabel 2]. De zespunts-Ramsey-schaal is in de praktijk praktischer (de COMFORT-schaal is niet gevalideerd voor de palliatieve fase en vraagt uitgebreide scholing). Er wordt gestreefd naar scores van 2 tot 4. De frequentie van deze controles is afhankelijk van de situatie van het kind, maar in de beginfase het liefst elke twee uur [
tabel 3].
Tabel2Ramsey-sedatieschaal
Tabel3Algemene adviezen over palliatieve sedatie bij kinderen