Point-of-care-tests bij patiënten met acute cardiopulmonale symptomen

Inleiding

Het uitsluiten van ernstige aandoeningen vormt een van de pijlers van de huisartsgeneeskunde. Huisartsen gebruiken aanvullende diagnostische tests om het besluitvormingsproces te ondersteunen.1 Momenteel is er een breed aanbod aan point-of-care-tests (POCT’s) beschikbaar voor huisartsen, waarvan ze slechts een klein aantal veelvuldig gebruiken.2 Omdat patiënten met cardiopulmonale symptomen diagnostisch gezien vaak een uitdaging vormen, willen huisartsen meer POCT’s gaan gebruiken in hun praktijk. POCT’s zouden hen dan voornamelijk ondersteunen bij het diagnosticeren van acute aandoeningen, zoals acute trombo-embolische aandoeningen (D-dimeren) en hartaandoeningen (troponine, B-type natriuretisch peptide (BNP)).234

Alvorens te pleiten voor een breder gebruik en implementatie van POCT’s door huisartsen bij patiënten met acute cardiopulmonale symptomen, is het belangrijk om te weten of het gebruik van dit soort tests de klinische uitkomsten van patiënten daadwerkelijk beïnvloedt. Met dit systematische literatuuronderzoek wilden de auteurs nagaan of het gebruik van POCT’s in de huisartsenpraktijk leidt tot nauwkeurigere diagnoses en of het invloed heeft op het klinisch handelen bij patiënten met acute cardiopulmonale symptomen.

Methoden

De auteurs voerden een systematisch elektronisch literatuuronderzoek uit met behulp van vier bibliografische gegevensbestanden: PubMed, EMBASE, CINAHL en de Cochrane library. Daarvoor hebben ze alle artikelen geïncludeerd die zijn gepubliceerd vóór oktober 2014 en hebben ze een update uitgevoerd in PubMed tot februari 2016. Daarnaast gingen ze na of de literatuurlijsten van alle geïncludeerde artikelen andere relevante onderzoeken bevatten. Zie de oorspronkelijke Engelstalige publicatie voor meer informatie over de zoekstrategie.5

Twee reviewers (JS, AS, en in de update AS, JC) hebben onafhankelijk van elkaar de titels en abstracts gescreend op vooraf gedefinieerde PICOS-criteria [kader]. Wanneer de reviewers het niet eens waren, screende een derde reviewer (JC) de titel en het abstract, en bespraken ze het artikel in een consensusbijeenkomst. Vervolgens heeft één reviewer (JC) de volledige tekst van de geselecteerde artikelen gescreend op alle PICOS-criteria en heeft de tweede reviewer (AS) dit gecontroleerd.

We mogen niet aannemen dat uitkomsten van POCT-onderzoeken in de tweedelijnszorg automatisch toepasbaar zijn op de eerstelijnszorg

Alle onderzoeken die niet overeenkwamen met de PICOS-criteria werden geëxcludeerd. Tijdens deze fase besloten de auteurs om ook artikelen over het gebruik van POCT bij (acute respiratoire) infecties te excluderen, omdat over dit onderwerp al veel artikelen zijn gepubliceerd, waaronder enkele systematische literatuuronderzoeken.678 Zij beoordeelden de interne en externe validiteit van de gerandomiseerde trials met het Cochrane Risk of Bias Tool for randomized trials. Het risico op bias voor de diagnostische onderzoeken hebben ze beoordeeld met de QUADAS-2-tool.910

Resultaten

Geselecteerde artikelen

Uit in totaal 3657 artikelen hebben de auteurs 3079 unieke artikelen gehaald: 3078 uit het literatuuronderzoek in de gegevensbestanden en één extra artikel via een abstract van een congres. Ze hebben de volledige tekst van 169 artikelen op geschiktheid beoordeeld: negen artikelen voldeden aan de inclusiecriteria [figuur].111213141516171819 [Tabel1 en 2] tonen de kenmerken en gerapporteerde uitkomsten per geïncludeerd artikel. Zie de oorspronkelijke publicatie voor de beoordeling van de methodologische kwaliteit en een uitgebreidere beschrijving van de resultaten.5

Diagnostische waarde

De negen geschikte artikelen beschreven uitkomsten van zeven verschillende klinische onderzoeken over het effect van POCT-gebruik door huisartsen bij patiënten met acute cardiopulmonale symptomen. Drie artikelen beschreven de resultaten van één groot Nederlands onderzoek (AMUSE-2) dat het effect van het gebruik van een D-dimeren-POCT bij de diagnostiek van longembolie onderzocht.111213 In totaal beschreven vier artikelen uitkomsten over het gebruik van een D-dimeren-POCT door huisartsen, twee betroffen het gebruik van troponine T-POCT, één het gebruik van heart-type fatty acid-binding protein (H-FABP), één het gebruik van BNP en één een 3-in-1 POCT (troponine T, BNP, D-dimeer).111213141516171819

Longembolie

Een prospectief cohortonderzoek richtte zich op de diagnostische waarde van de Wells-beslisregel gecombineerd met een D-dimeren-POCT om longembolie veilig uit te sluiten bij 598 volwassen patiënten die vermoedelijk een longembolie hadden. Drieënzeventig (12%) patiënten kregen de diagnose longembolie. Dit onderzoek concludeerde dat een longembolie veilig en efficiënt uitgesloten kan worden op basis van een Wells-score van ≤ 4 in combinatie met een negatieve D-dimeren-POCT-uitslag, met een positieve en negatieve voorspellende waarde (PVW en NVW) van respectievelijk 21,2% en 98,5%. Het gebruik van een Wells-afkapwaarde van < 2 was nog veiliger, maar dit ging ten koste van de specificiteit.11 In een post-hoc-analyse bleek dat de D-dimeren-POCT als een op zichzelf staande test een hogere specificiteit heeft dan in combinatie met de Wells-beslisregel, maar die was wel minder veilig met een NVW van 96%.12 In een subanalyse bleek er tevens een positief verband te bestaan tussen een positieve Wells-regel of een positieve D-dimeer-POCT en andere klinisch relevante aandoeningen, zoals een pneumonie.13

Een ander prospectief cohortonderzoek onder 294 ouderen vond een beduidend lagere NVW van 94% in vergelijking met de eerder genoemde onderzoeken.14

Acuut coronair syndroom en hartfalen

Twee prospectieve cohortonderzoeken richtten zich op de diagnostische waarde van troponine T bij patiënten met pijn op de borst of andere symptomen, die vermoedelijk een acuut coronair syndroom hadden.1516 Het eerste betrof de diagnostische waarde van een troponine T-POCT voor de diagnose acuut myocardinfarct bij 349 patiënten met ten minste 20 minuten aanhoudende pijn op de borst in de afgelopen zes dagen, die ten minste 8 uur vóór het consult met de arts begon.15 Slechts 6 patiënten (1,7%) werden gediagnosticeerd met een myocardinfarct, van wie er een werd gemist met de troponine T-POCT. De onderzoekers berekenden een sensitiviteit, specificiteit, PVW en NVW van respectievelijk 83%, 100%, 100% en 99,7% voor de diagnose myocardinfarct binnen 72 uur. Ze concludeerden dat een troponine T-POCT in huisartsenpraktijken een zeer hoge diagnostische waarde had voor de beoordeling van patiënten met niet-recentelijk ontstane pijn op de borst.15

De resultaten van het tweede onderzoek waren minder positief wat betreft de sensitiviteit en PVW van de troponine T-POCT. Dit prospectieve cohortonderzoek was gericht op de diagnostische waarde van het gebruik van troponine T-POCT door huisartsen bij 196 patiënten met pijn op de borst, dyspneu bij inspanning, onverklaarde zwakte en/of vermoeidheid die in de laatste zeven dagen was ontstaan of verergerd. Van alle patiënten werden er 128 gediagnosticeerd door huisartsen die gebruikmaakten van een troponine T-POCT. In de interventiegroep werd bij slechts 3 patiënten (2,3%) een myocardinfarct gediagnosticeerd en bij 4 (3,1%) instabiele angina pectoris. De onderzoekers berekenden een sensitiviteit, specificiteit, PVW en NVW van respectievelijk 67%, 98%, 40% en 99% voor acuut myocardinfarct bij patiënten met pijn op de borst. Als instabiele angina pectoris aan de uitkomstengroep werd toegevoegd, namen zowel de sensitiviteit als de NVW af, tot respectievelijk 29% en 96%.16

Een derde onderzoek betrof de diagnostische waarde van een H-FABP-POCT bij 298 patiënten met < 24 uur symptomen, die vermoedelijk een acuut coronair syndroom hadden. Dit prospectieve cohortonderzoek vond in de eerstelijnszorg plaats. In dit onderzoek werden aanzienlijk meer patiënten gediagnosticeerd met acuut coronair syndroom: 66 van de 298 (22%), van wie 14 (21%) met instabiele angina pectoris en 52 (79%) met myocardinfarct. De sensitiviteit, specificiteit, PVW en NVW van H-FABP waren respectievelijk 43%, 94%, 72% en 83% bij symptomen die minder dan 6 uur aanhielden. Bij symptomen die minder dan 24 uur aanhielden waren deze percentages respectievelijk 39%, 94%, 65% en 84%.17

Er is een gerandomiseerd onderzoek met controlegroep gedaan naar de diagnostische waarde van BNP-geleide diagnose voor hartfalen bij 323 volwassen patiënten met nieuw ontstane of duidelijk verergerde dyspneu als primair symptoom.18 Bij 111 (34%) patiënten werd hartfalen gediagnosticeerd. De BNP-geleide diagnostische strategie vergrootte de diagnostische opbrengst van 33% naar 45%, vergeleken met het standaardbeleid. Bij de optimale afkapwaarde van 153 ng/L waren de sensitiviteit, specificiteit, PVW en NVW respectievelijk 72%, 93%, 88% en 84%.

Longembolie, acuut coronair syndroom en hartfalen

In een multicenter gerandomiseerd onderzoek met controlegroep werd gekeken naar het klinische voordeel van een 3-in-1-POCT met troponine T, BNP en D-dimeer, vergeleken met conventionele diagnose bij 369 patiënten met potentieel cardiovasculaire pijn op de borst of andere symptomen. Een acuut coronair syndroom werd gediagnosticeerd bij 33 (8,9%) patiënten, hartfalen bij 51 (13,8%) patiënten en een trombo-embolische aandoening bij 24 (6,5%) patiënten. De diagnoses acuut coronair syndroom, hartfalen en trombo-embolische aandoeningen waren significant vaker correct in de POCT-groep (69,8% juiste diagnoses), dan in de standaardzorggroep (45,2%).19

De sensitiviteit, specificiteit, PVW en NVW voor de verschillende tests staan in [tabel2].

Klinisch handelen

Een van de gevonden onderzoeken evalueerde de tijdsduur tot adequate behandeling. Het gebruik van BNP-POCT door huisartsen zorgde voor een significante afname met twaalf dagen tot de start van de juiste behandeling. In de BNP-POCT-groep werd bij 66% van de patiënten de juiste behandeling gestart op de dag waarop de patiënt voor het eerst met de klachten op het spreekuur kwam, vergeleken met 53% in de controlegroep.18

Slechts enkele onderzoeken betroffen het effect op klinische behandeluitkomsten

Slechts één onderzoek keek naar het effect van POCT-gebruik door de huisarts op verwijspercentages naar de tweedelijnszorg. Dit onderzoek had spoedverwijzingen binnen dertig dagen als primaire uitkomstmaat. Patiënten behandeld door huisartsen die gebruikmaakten van een troponine T-POCT kregen in 25% van de gevallen een verwijzing, vergeleken met 43% van de patiënten die waren behandeld door artsen zonder gebruikmaking van een POCT. Twee niet-verwezen patiënten in de troponine T-POCT-groep werden echter beoordeeld als gemiste gevallen, van wie de één een acuut myocardinfarct had en de ander instabiele angina pectoris. Om die reden concludeerden de onderzoekers dat gebruik van een troponine T-POCT bij patiënten met pijn op de borst het aantal spoedverwijzingen kan verminderen, wat waarschijnlijk gepaard gaat met een verhoogd risico op het missen van patiënten met een acuut myocardinfarct of instabiele angina pectoris.16 Geen van de andere geïncludeerde onderzoeken heeft de werkelijke verwijspercentages geëvalueerd, hoewel enkele het aantal vermijdbare verwijzingen naar de tweedelijnszorg heeft proberen te schatten met behulp van scenarioanalyses.

Beschouwing

Een nauwkeurige, klinische beslissing nemen binnen een consult van 10 tot 15 minuten behoort tot de dagelijkse praktijk van de huisarts. Die setting en complexiteit zijn uniek. De auteurs gebruikten daarom een brede zoekopdracht om geen enkel potentieel onderzoek te missen. Acute, cardiopulmonale aandoeningen kunnen ernstige klinische consequenties hebben en daarom willen huisartsen serieuze pathologie uitsluiten bij het behandelen van deze patiënten. Om die reden speelt de NVW een zeer belangrijke rol wanneer wordt gepleit voor gebruik van een specifieke POCT door huisartsen. Enkele POCT’s hebben wellicht een hoge NVW in een tweedelijnspopulatie, maar een lagere en insufficiënte NVW in de eerstelijnszorg. Vanwege spectrum-bias mogen we niet aannemen dat uitkomsten van POCT-onderzoeken in de tweedelijnszorg automatisch toepasbaar zijn op de eerstelijnszorg. Spectrum-bias betreft het effect dat een verandering in de patiënt-case-mix kan hebben op de prestatie van een test.20 Ook verschillen binnen eerstelijnsonderzoekspopulaties kunnen een grote invloed hebben op de bruikbaarheid van een POCT, aangezien een klein verschil in testkarakteristieken het gebruik van een cardiopulmonale POCT in bepaalde populaties onveilig kan maken. Het is daarom zeer belangrijk om met behulp van een klinische beslisboom te definiëren voor welke patiënten de geteste POCT effectief en veilig toepasbaar is.

Implicaties voor onderzoek en praktijk

Dit literatuuroverzicht laat zien dat er simpelweg zeer weinig prospectief onderzoek is gedaan naar het effect van het gebruik van POCT voor acute cardiopulmonale klachten in de huisartsenpraktijk. Opvallend daarbij is overigens wel dat veel onderzoeken in de Nederlandse huisartsgeneeskunde zijn gedaan. Slechts enkele onderzoeken betroffen het effect op klinische behandeluitkomsten, zoals het onderzoek gericht op verwijspercentages en op de tijdsduur tot behandeling.161521 Er zijn meerdere factoren die de vergelijking tussen uitkomsten van onderzoeken belemmeren, waaronder het gebruik van uiteenlopende apparaten, biomarkers en ziekten, onderzoekspopulaties en onderzoeksgroottes, afkapwaarden en (combinaties met) klinische beslisregels.

Een andere factor die de vergelijking tussen onderzoeken compliceert, is dat de klinisch-diagnostische waarde van een POCT de ene keer wordt gepresenteerd als een op zichzelf staande test en de andere keer wordt gecombineerd met een klinische beslisregel. Wat betreft de diagnose longembolie bestaat een gevalideerde en veelgebruikte beslisregel in de eerste lijn, namelijk de Wells-regel, die in combinatie met de D-dimeer-POCT een lager foutpercentage heeft dan de D-dimeer als op zichzelf staande test.11122223 Een dergelijk veelvuldig gebruikte en geïntegreerde, klinische beslisregel bestaat nog niet voor het diagnosticeren van acute coronaire hartziekten in de eerste lijn. Zo is bijvoorbeeld de HEART-score ontwikkeld voor patiënten op de SEH, waardoor deze niet even gemakkelijk toepasbaar is in de eerstelijnszorg.242526 De Marburg Heart Score (MHS) kan in de huisartsenpraktijk mogelijk nuttig zijn bij de triage van patiënten die mogelijk een coronaire hartziekte hebben.272829 Desondanks gebruiken huisartsen deze klinische beslisregel tot nu toe niet vaak. De uitkomsten van de landelijke Huisarts HART Week zullen hopelijk meer inzicht geven in de toepasbaarheid van deze beslisregel in de Nederlandse huisartsenpraktijk.30 Als een gevalideerde, cardiale klinische beslisregel zoals de MHS zou worden toegevoegd aan een troponine-POCT, zou dit mogelijk leiden tot effectiever en veiliger uitsluiten van acute cardiale pathologie. Verder onderzoek naar de klinische effectiviteit van POCT’s in de eerstelijnszorg, bij voorkeur in combinatie met klinische beslisregels, is noodzakelijk om te bevestigen of POCT’s huisartsen kunnen ondersteunen tijdens acute cardiopulmonale consulten, zeker nu de spoedzorg in Nederland onder druk staat.

Conclusie

Uit het beperkt aantal prospectieve onderzoeken naar het gebruik van troponine, BNP en H-FABP POCT’s door huisartsen bij patiënten met acute cardiopulmonale symptomen blijkt dat de inzet van deze tests de klinische uitkomsten van patiënten niet verbetert, vergeleken met zorg zonder inzet van POCT. POCT’s bij acute cardiopulmonale symptomen hebben in de toekomst voor de huisartsgeneeskunde de meeste potentie wanneer ze worden gebruikt in combinatie met, of als onderdeel van, een klinische beslisregel. De Wells-regel, in combinatie met de D-dimeer bij de diagnostiek van longembolie, is daar een mooi voorbeeld van.

POCT: point-of-care-test; H-FABP: heart-type fatty acid-binding protein; BNP: B-type natriuretic peptide; ecg: electrocardiogram.

Sens: sensitiviteit; Spec: specificiteit; PVW: positief voorspellende waarde; NVW: negatief voorspellende waarde.* Waarvan één geval van diepe veneuze trombose gedurende drie maanden follow-up.† Acuut coronair syndroom: myocardinfarct en instabiele angina pectoris.‡ Samengestelde referentiestandaard: diagnostische strategie gebaseerd op de huidige richtlijnen en routinematige zorg, inclusief spiraalcomputertomografie, ventilatieperfusie scan, pulmonale angiografie, been-echografie en/of alleen drie maanden follow-up.