Corticosteroïdinjectie versus placebo bij heupartrose

Achtergrond

Als orale pijnmedicatie onvoldoende effect heeft bij een pijnlijke heupartrose, adviseren verschillende internationale richtlijnen een intra-articulaire corticosteroïdinjectie.123 Uit een systematische review van vijf gerandomiseerde gecontroleerde onderzoeken (RCT’s) van hoge kwaliteit bleek dat het behandeleffect hoog was na een week, maar daarna afnam. In twee van de vijf RCT’s werd ook na acht weken nog een pijnvermindering gevonden, maar de effectgrootte was matig.4

Een injectie in het heupgewricht is uitdagend omdat het heupgewricht niet gepalpeerd kan worden en de neurovasculaire bundel vlak bij het gewricht loopt. Daarom wordt de injectie bij voorkeur onder echo- of röntgengeleide uitgevoerd. Septische artritis is een zeldzame, maar ernstige bijwerking.5

Bij patiënten met een subacromiaal pijnsyndroom lijken corticosteroïden niet alleen een lokaal, maar ook een systemisch effect te hebben op de gewrichtspijn. In een dubbelblinde RCT bleek intramusculaire corticosteroïdinjectie in de gluteusmusculatuur vergelijkbaar effectief als injectie in de subacromiale bursa.6 Een andere RCT, waarin werd gekeken naar het lokale effect van corticosteroïdinjecties bij het trochanterpijnsyndroom, geeft eveneens aanwijzingen voor zo’n systemisch effect. Patiënten die naast het trochanterpijnsyndroom ook heupartrose of lagerugklachten hadden, gaven een zelfde of zelfs grotere pijnvermindering aan.78

Corticosteroïden hebben niet alleen een lokaal, maar ook een systemisch effect bij gewrichtspijn

Als een intramusculaire corticosteroïdinjectie een klinisch relevante pijnvermindering geeft, kan het een extra behandelmogelijkheid zijn bij patiënten met pijnlijke heupartrose die onvoldoende baat hebben bij orale pijnmedicatie. In dit onderzoek vergeleken we bij deze patiënten het effect van een intramusculaire corticosteroïdinjectie met het effect van een intramusculaire placebo-injectie.

Methode

Opzet en deelnemers

We voerden een multicentrische dubbelblinde RCT uit met twee parallelle groepen en een follow-up van twaalf weken. Zie het onderzoeksprotocol en onze originele publicatie voor details.910 De medisch-ethische toetsingscommissie van het Erasmus Medisch Centrum Rotterdam keurde het protocol goed en alle deelnemers gaven informed consent.

Huisartsen en orthopeden in Zuidwest-Nederland nodigden patiënten van 40 jaar of ouder uit met radiologische aanwijzingen voor heupartrose (Kellgren-Lawrencescore (KL-score) ≥ 2) die tevens voldeden aan de criteria van het American College for Rheumatology (ACR).1112 Aanvullende criteria waren minimaal zes maanden klachten en een pijnscore ≥ 3 op een schaal van 0 tot 10 ondanks het gebruik van orale pijnmedicatie. De KL-score werd bepaald op een AP-bekkenopname van maximaal zes maanden oud. Bij bilaterale klachten gold de score van de meest pijnlijke heup.

Een injectie in het heupgewricht is uitdagend en brengt risico’s met zich mee

Exclusiecriteria waren diabetes mellitus, gebruik van orale corticosteroïden, intra-articulaire heupinjectie in de afgelopen zes maanden, lokale of systemische infectie, inflammatoire reumatische afwijkingen, bloedingsafwijkingen, gebruik van cumarinederivaten, maagulcus, allergie voor corticosteroïden, radiologische tekenen van osteonecrose, op de wachtlijst voor prothesiologie en niet in staat zijn een Nederlandse vragenlijst in te vullen.

Randomisatie en blindering

De randomisatie vond plaats op basis van een computergegenereerde lijst met random blokken van twee en vier. Een onafhankelijke apotheekmedewerker, die als enige toegang had tot de randomisatielijst, wees iedere opeenvolgende patiënt toe. De apotheek van het Erasmus Medisch Centrum Rotterdam zorgde voor het bereiden, verpakken en verzegelen van de injecties. De randomisatie was gestratificeerd voor setting (eerste of tweede lijn).

De onderzoeker, deelnemers, behandelaars en degenen die de uitkomsten beoordeelden, waren geblindeerd.

Interventie en uitkomstmaten

De deelnemers kregen een intramusculaire injectie met 1 ml triamcinolonacetonide (40 mg) of met 1 ml zoutoplossing. De injectie werd door een onderzoeksverpleegkundige toegediend in het bovenste buitenkwadrant van de ipsilaterale m. gluteus. Omdat een zoutoplossing doorzichtig is en een corticosteroïdoplossing wit, was de onafhankelijke onderzoeksverpleegkundige die de injectie toediende niet-geblindeerd. Zij was verder niet betrokken bij het onderzoek.

De primaire uitkomstmaat was heuppijn twee weken na de injectie, gemeten in rust en tijdens lopen op een schaal van 0 (geen pijn) tot en met 10 (ondraaglijke pijn), en op de subschaal Pijn van de Western Ontario and McMaster University Osteoarthritis Index (WOMAC), die loopt van 0 (geen klachten) tot en met 100 (ondraaglijke klachten).

Secundaire uitkomstmaten waren de pijnscores op vier, zes en twaalf weken na de injectie, en de scores op de subschalen Functie en Stijfheid van de WOMAC. Ook vroegen we naar de consumptie van medische zorg en naar eventuele bijwerkingen. Voor de overige secundaire uitkomstmaten verwijzen we naar de originele publicatie.10 Patiënten mochten zo nodig extra pijnmedicatie gebruiken. Bij aanvang van het onderzoek bepaalden we het CRP en de bezinking.13

Analyse

We analyseerden de continue uitkomstmaten volgens het intention-to-treatprincipe met linear mixed models voor herhaalde metingen. Als een deelnemer tijdens de follow-up een heupprothese kreeg, werden diens gegevens tot aan de operatie geïncludeerd. We corrigeerden voor de aanvangsvariabelen en de aanvangswaarden van de uitkomstmaat.9

Met de chikwadraattoets analyseerden we de verschillen in medische consumptie en bijwerkingen tussen de onderzoeksarmen.

De analyses zijn uitgevoerd met SPSS 24.

Resultaten

Van september 2011 tot oktober 2014 werden 422 patiënten gescreend voor deelname [figuur 1]. Uiteindelijk werden 107 patiënten gerandomiseerd, 53 in de corticosteroïd- en 54 in de placebogroep. Van de gerandomiseerde patiënten waren er 81 geïncludeerd door huisartsen.

Figuur 1 | Stroomdiagram van het onderzoek

^{THP = totale heupprothese}

[Tabel 1] vermeldt de patiëntkarakteristieken: van de 106 geanalyseerde patiënten waren er 73 (68%) vrouw; de gemiddelde leeftijd was 64 jaar (SD 11) en bij 74 patiënten (70%) waren de klachten ≥ 1 jaar aanwezig.

Vier aanvangsvariabelen leken invloed te hebben op onze primaire uitkomstmaat (verandering > 10%): de KL-score, etniciteit, ochtendstijfheid en het effect dat de patiënt verwachtte van de injectie. We corrigeerden in onze analyse voor deze variabelen.9

Uitkomsten

In beide onderzoeksarmen was de pijn in rust na twee weken verminderd, maar de deelnemers in de corticosteroïdarm scoorden significant beter dan die in de placeboarm: het verschil op de pijnschaal was –1,3 (95%-BI –2,3 tot –0,3; zie ook [tabel 2] en [figuur 2]). Dit verschil was klinisch relevant. Er was geen significant verschil op de pijnschaal tijdens lopen en op de WOMAC-pijnschaal.

Figuur 2 | Pijnscores in beide onderzoeksarmen tijdens de follow-upperiode van twaalf weken

^{Weergegeven zijn de gemiddelde scores met standaarddeviatie op een numerieke pijnschaal (0 = geen pijn)}

Na vier, zes en twaalf weken was de pijnvermindering in rust en tijdens lopen in de corticosteroïdarm significant beter dan in de placeboarm. Ook de score op de WOMAC-pijnschaal was significant beter na zes en twaalf weken. Deze verschillen waren eveneens klinisch relevant.

Bijwerkingen en medische consumptie

In de corticosteroïdarm rapporteerden 19 patiënten 27 bijwerkingen; in de placeboarm rapporteerden 13 patiënten 18 bijwerkingen. Geen van deze bijwerkingen was ernstig; in de corticosteroïdgroep werden opvliegers, hoofdpijn en jeuk het meest gerapporteerd. Er was geen verschil in medische consumptie tussen beide onderzoeksarmen.

Beschouwing

We hebben in dit onderzoek drie primaire uitkomstmaten gebruikt. Dat verhoogt het risico op een type-1-fout, maar als we bonferronicorrectie toepassen, dat wil zeggen de p-waarde delen door het aantal uitkomstmaten, blijft er een significant verschil bestaan voor pijn in rust na twee weken (p = 0,05 / 3 = 0,017).

Verrassend was dat de corticosteroïdinjectie ook na twaalf weken nog een pijnverminderend effect had. Eerdere on derzoeken lieten een groot effect (zien van intra-articulaire corticosteroïdinjecties bij heupartrose in de eerste drie weken, waarna de effectiviteit daalde tot matig (effectgrootte 0,5–0,6). In ons onderzoek zien wij op alle meetmomenten een matig effect (effectgrootte rond 0,5) van intramusculaire corticosteroïdinjecties.14151617

Intramusculaire corticosteroïdinjectie kan een extra behandelmogelijkheid zijn

Een sterk punt van dit onderzoek is de geringe uitval: na twee weken was de deelname in beide groepen nog 100%; na twaalf weken was dit 98% in de corticosteroïd- en 94% in de placeboarm.

Een beperking is dat we niet de volledige steekproefgrootte (n = 128) bereikt hebben, maar met 106 deelnemers zijn de gevonden verschillen nog steeds klinisch relevant.

In vervolgonderzoek zouden intra-articulaire en intramusculaire corticosteroïdinjecties vergeleken kunnen worden. Er is onzekerheid over het eventuele nadelige effect van herhaald intra-articulair injecteren op kraakbeen en er blijft altijd een klein risico op artritis bestaan.1819

Conclusie

Bij patiënten met heupartrose zorgt een intramusculaire corticosteroïdinjectie na twee weken voor pijnvermindering in rust, maar na vier tot zes weken brengt de injectie ook een klinisch relevante verbetering van de pijn bij lopen en van de score op de WOMAC-pijnschaal. Dit effect houdt minstens twaalf weken aan. Een intramusculaire corticosteroïdinjectie kan een extra behandelmogelijkheid zijn voor patiënten met pijnlijke heupartrose, en mogelijk een alternatief bieden voor intra-articulaire injectie.

Cijfers zijn n (%), tenzij anders aangegeven.SD = standaarddeviatie; BMI = body mass index; KL-score = radiologische classificatie van heupartrose volgens Kellgren en Lawrence; NRS-score = heuppijn in de afgelopen week zoals aangegeven op een numerieke pijnschaal van 0 (geen pijn) tot en met 10 (ondraaglijke pijn); WOMAC-score = score op de Western Ontario and McMaster University Osteoarthritis Index van 0 (geen pijn) tot en met 100 (ondraaglijke pijn); NSAID = niet-steroïdale ontstekingsremmer; IQR = interkwartielafstand.* Pijnmedicatie die in de voorgaande drie weken op drie of meer dagen in de week werd gebruikt.† Consulten in de voorgaande drie maanden die verband hielden met heuppijn.

CCS = corticosteroïdengroep. NRS = numerieke pijnschaal van 0 (geen pijn) tot en met 10 (ondraaglijke pijn); WOMAC = Western Ontario and McMaster University Osteoarthritis Index van 0 (geen pijn) tot en met 100 (ondraaglijke pijn)Cijfers zijn gemiddelden (SD).* CCS (n = 52) versus placebogroep (referentiegroep, n = 54); ▲ = verschil tussen de groepen, gecorrigeerd voor de aanvangswaarde van de betreffende uitkomstmaat en voor KL-score bij aanvang, etniciteit, ochtendstijfheid en verwacht effect van injectie. Ontbrekende waarden: n = 0 bij aanvang en bij 2 weken follow-up, n = 4 bij 12 weken follow-up..