Leeftijdsafhankelijke afkapwaarde voor de D-dimeertest

De diagnose ‘diepe veneuze trombose van het been’ (DVT) is er een die huisartsen liever niet missen, vanwege het risico op longembolieën of een posttrombotisch syndroom. De NHG-Standaard Diepveneuze trombose en longembolie adviseert om bij het vermoeden van een DVT een beslisregel toe te passen die begint met het berekenen van een risicoscore.1 Bij een verhoogd risico (risicoscore ≥ 4) wordt de diagnose met een spoedecho aangetoond dan wel uitgesloten. Bij een niet-verhoogd risico (risicoscore ≤ 3) wordt een D-dimeerbepaling aangevraagd; bij een uitslag onder een bepaalde afkapwaarde is een DVT voldoende uitgesloten. D-dimeren zijn een afbraakproduct van fibrine.

De D-dimeertest heeft een hoge sensitiviteit (94-96%), maar een lage specificiteit en daardoor een beperkte positief voorspellende waarde.2 Veel patiënten worden doorgestuurd voor echografie zonder dat er uiteindelijk sprake blijkt te zijn van een DVT.3 Bovendien zijn de specificiteit en de positief voorspellende waarde van de D-dimeertest bij ouderen nog lager, want de D-dimeerwaarde stijgt met de leeftijd. Tachtigplussers hebben zelden een D-dimeerconcentratie onder de conventionele afkapwaarde van 0,5 µg/mL en bij hen komt de specificiteit niet boven de 17% uit.46 Dat maakt de opbrengst van echografie bij ouderen nog lager dan hij toch al is.

Er zijn verschillende strategieën voorgesteld om de diagnostiek bij een vermoeden van DVT te verbeteren. De eerste is om bij laagrisicopatiënten een afkapwaarde van 1 µg/mL aan te houden en bij patiënten met een intermediair risico een afkapwaarde van 0,5 µg/mL.7 Een andere strategie is om de afkapwaarde leeftijdsafhankelijk te maken: bij patiënten tot 50 jaar blijft die 0,5 µg/mL, maar vanaf 50 jaar wordt de afkapwaarde (leeftijd/100) µg/mL.8 Bij een patiënt van 78 jaar zou de afkapwaarde dan 0,78 µg/mL worden. Deze laatste strategie is gevalideerd in een prospectief onderzoek voor longembolie, maar niet voor DVT.9

In retrospectieve onderzoeken is de leeftijdsafhankelijke strategie veilig en effectief gebleken bij patiënten bij wie DVT werd vermoed, maar of dit ook geldt voor patiënten in de eerste lijn is nog niet duidelijk.61011 Bovendien wees 1 retro-spectief onderzoek uit dat de strategie wel veilig is, maar geen winst oplevert wat betreft specificiteit en positief voorspellende waarde.12 Een Deense richtlijn adviseert de leeftijdsafhankelijke afkapwaarde te gebruiken, maar de NHG-Standaard adviseert de afkapwaarde van het laboratorium te volgen.113 Ook andere Nederlandse richtlijnen adviseren (nog) geen leeftijdsafhankelijke afkapwaarde, al zijn enkele Nederlandse centra daarop al wel overgestapt.1415

Wij analyseerden de diagnostische opbrengst van de hogere, leeftijdsafhankelijke afkapwaarde van de D-dimeertest in de eerste lijn. Onze populatie bestond uit patiënten met een lage risicoscore, en dus een lage klinische voorafkans, bij wie de huisarts een D-dimeerbepaling liet uitvoeren door het laboratorium van het Tergooi Medisch Centrum om DVT uit te sluiten. De onderzoeksvragen luidden:

• wat zijn in deze steekproef de specificiteit en de positief voorspellende waarde van de D-dimeertest bij een conventionele afkapwaarde van 0,5 µg/mL?

• wat zijn de specificiteit en positief voorspellende waarde bij een leeftijdsafhankelijke afkapwaarde?

• wat zijn de consequenties van een leeftijdsafhankelijke afkapwaarde qua uitgespaarde echografieën en gemiste DVT’s?

• in welke leeftijdsgroepen wordt eventuele diagnostische winst behaald?

Methode

In de regio Gooi en Vechtstreek geldt een transmurale werk-afspraak waarbij patiënten bij wie men een DVT vermoedt een vast zorgpad volgen. Om te beginnen past de huisarts de klinische beslisregel toe uit de NHG-Standaard Diepveneuze trombose en longembolie.1 Bij een risicoscore ≥ 4 volgt direct doorverwijzing voor een spoed-duplexechografie van het aangedane been. Bij een risicoscore ≤ 3 doet de huisarts een laboratoriumaanvraag voor een cito D-dimeerbepaling. Deze aanvraag is alleen beschikbaar voor huisartsen en geldt alleen bij een vermoeden van DVT (er is een apart traject voor longembolie). De D-dimeerconcentratie wordt immunoturbidimetrisch bepaald met een Innovance® D-dimer assay op een CS2100/CS5100-stollingsanalyser. De patiënt kan in het ziekenhuis op de uitslag wachten. Een D-dimeerwaarde ≤ 0,5 µg/mL in combinatie met de lage klinische voorafkans sluit de diagnose ‘DVT’ voldoende uit, aanvullend beeldvormend onderzoek is niet nodig. Patiënten met een D-dimeerwaarde > 0,5 µg/mL worden alsnog doorverwezen voor een duplexecho, waarbij de aders van het aangedane been worden beoordeeld vanaf de lies (vena iliaca) tot in de kuitvenen. Bij normale doorbloeding is een DVT uitgesloten. Bij verminderde compressie van het vat door een trombus is een DVT aangetoond en wordt de patiënt automatisch doorverwezen voor spoedbeoordeling door de internist op de polikliniek of SEH.

Voor dit retrospectieve onderzoek selecteerden we in de database van het klinisch chemisch labotorium van Tergooi Medisch Centrum de geanonimiseerde gegevens van alle patiënten voor wie de huisartsen in de regio Gooi en Vechtstreek in 2019 een D-dimeerbepaling hadden aangevraagd vanwege een vermoeden van DVT. D-dimeerbepalingen om andere redenen (zoals longembolie) werden geëxcludeerd. In Microsoft Excel analyseerden we de uitslagen van alle geïncludeerde D-dimeertests en duplexecho’s, en bepaalden we de bijbehorende 95%-betrouwbaarheidsintervallen (95%-BI).

Resultaten

In 2019 deed het klinisch chemisch labotorium D-dimeerbepalingen voor 287 patiënten met een vermoeden van DVT. De gemiddelde leeftijd was 64,3 jaar (standaarddeviatie 16,3) en 62,4% was vrouw. Uiteindelijk kregen 21 van deze 287 patiënten (7,3%) na echografie de diagnose ‘DVT’. We bepaalden de diagnostische opbrengst van de D-dimeertests bij verschillende afkapwaarden [tabel].

Bij de gebruikelijke afkapwaarde van 0,5 µg/mL sloot de D-dimeertest de diagnose ‘DVT’ uit bij 116 patiënten (40,4%) en kwamen 171 patiënten (59,6%) in aanmerking voor echografie. De positief voorspellende waarde van de test was 12,3% (95%-BI 7,4 tot 17,2), de specificiteit 43,6% (95%-BI 37,6 tot 49,6). Immers, van de 171 patiënten met een uitslag boven de afkapwaarde kregen er slechts 21 de diagnose ‘DVT’ en van de 266 patiënten zonder DVT bleven er 116 onder de afkapwaarde. We hebben daarbij aangenomen dat geen van deze 116 patiënten DVT had. Zes van hen kregen ondanks de beslisregel toch een echo en op geen van deze echo’s werd een DVT aangetoond.

Bij een leeftijdsafhankelijke afkapwaarde sloot de D-dimeertest de diagnose ‘DVT’ uit bij 145 patiënten (50,5%; 95%-BI 44,7 tot 56,3). Dit verhoogde de positief voorspellende waarde naar 14,8% (95%-BI 8,9 tot 20,6) en de specificiteit naar 54,5% (95%-BI 48,5 tot 60,5). Bij een leeftijdsafhankelijke afkapwaarde kon de diagnose ‘DVT’ worden uitgesloten bij 145 in plaats van 116 patiënten, een verschil van 29 patiënten (25,0%; 95%-BI 17,1 tot 32,9). Er zijn derhalve 29 echografieën uitgevoerd bij patiënten met een D-dimeerwaarde boven de 0,5 µg/mL maar beneden de leeftijdsafhankelijke afkapwaarde, en dat is 17% (95%-BI 11,3 tot 22,6) van alle echografieën. Op geen van deze echo’s werd een DVT aangetoond; bij 1 patiënt werd tromboflebitis vastgesteld.

Tot slot vergeleken we het rendement van de leeftijdsafhankelijke afkapwaarde voor verschillende leeftijden [figuur]. De leeftijdsafhankelijke afkapwaarde wordt per definitie niet toegepast bij patiënten ≤ 50 jaar. Voor deze leeftijdsgroep wordt de afkapwaarde 0,5 µg/mL gebruikt. De 2 diagnostische strategieën hadden dus eenzelfde opbrengst: de D-dimeertest sloot de diagnose ‘DVT’ uit bij 62,7%. De diagnostische opbrengst van de leeftijdsafhankelijke afkapwaarde was het grootst bij ouderen. Bij patiënten > 80 jaar sloot de leeftijdsafhankelijke afkapwaarde een DVT uit bij 46,9% (95%-BI 33,0 tot 60,9), versus 18,4% (95%-BI 7,5 tot 29,2) bij de vaste afkapwaarde ≤ 0,5 µg/mL. Van de 81,6% tachtigplussers met een D-dimeerwaarde > 0,5 µg/mL bleek slechts 10% een DVT te hebben op de echografie.

Figuur | Percentage D-dimeertests dat de diagnose ‘DVT’ uitsluit, per leeftijdsgroep

Beschouwing

Als er een vermoeden is van DVT heeft de D-dimeertest met een afkapwaarde van 0,5 µg/mL een lage specificiteit en een beperkte positief voorspellende waarde, vooral bij patiënten > 50 jaar.46 Ons retrospectieve onderzoek bevestigt dat beeld: de positief voorspellende waarde was slechts 12% en de specificiteit was 44%. Een hogere, leeftijdsafhankelijke afkapwaarde bleek de positief voorspellende waarde te verhogen naar 15% en de specificiteit naar 55%. Het belangrijkste voordeel daarvan is dat in dit cohort de diagnose ‘DVT’ bij 25% meer patiënten had kunnen worden uitgesloten en dat 17% van de echografieën had kunnen worden vermeden. Dit strookt met de bevindingen in andere, hoofzakelijk buitenlandse cohorten waarin de diagnose ‘DVT’ met de leeftijdsafhankelijke afkapwaarde bij 20% meer patiënten kon worden uitgesloten, en met een Nederlands onderzoek dat uitkwam op 14%.616

Het is belangrijk dat de winst in specificiteit bij een leeftijdsafhankelijke afkapwaarde niet ten koste gaat van de failure rate. Met andere woorden: overstappen op een leeftijdsafhankelijke afkapwaarde mag er niet toe leiden dat extra patiënten na een negatieve D-dimeertest toch een DVT blijken te hebben. In ons cohort zou dat niet zijn gebeurd, en ook in 2 andere retrospectieve onderzoeken lag de sensitiviteit van de D-dimeertest met leeftijdsafhankelijke afkapwaarde boven de 97% en miste de test vrijwel geen DVT’s.610

De diagnostische opbrengst van een D-dimeertest met leeftijdsafhankelijke afkapwaarde stijgt met de leeftijd: bij patiënten > 80 jaar verhoogde de leeftijdsafhankelijke afkapwaarde het percentage bij wie DVT veilig kon worden uitgesloten van 18 naar 47%. Daarmee kan een aanzienlijk aantal verwijzingen naar de tweede lijn worden voorkomen en onnodige echografieën worden vermeden. Dat reduceert niet alleen de kosten, maar is ook patiëntvriendelijker.

Sterke punten en beperkingen

Een beperking van ons onderzoek is de onzekerheid in hoeverre onze onderzoekspopulatie representatief is voor de Nederlandse patiëntenpopulatie. Wij keken naar D-dimeerbepalingen die huisartsen hadden aangevraagd vanwege een vermoeden van DVT, maar in de praktijk verwijzen huisartsen ook weleens direct naar de SEH zonder de klinische beslisregel te gebruiken of een D-dimeerbepaling aan te vragen.

Ten tweede beschikten we in onze dataset niet over de uitkomsten van de klinische beslisregel. Het zou kunnen dat een deel van de patiënten voor wie de D-dimeerbepaling werd aangevraagd wel degelijk een risicoscore ≥ 4 had en dus een directe indicatie voor echografie. Onze aanpak had wel het voordeel dat onze populatie representatief is voor de populatie voor wie huisartsen besluiten een D-dimeerbepaling aan te vragen.

Een derde beperking van ons onderzoek is het gebrek aan gestructureerde follow-up. Het is niet uit te sluiten dat pa-tiënten met een D-dimeerwaarde > 0,5 µg/mL maar die onder de leeftijdsafhankelijke afkapwaarde zitten vaker terugkomen voor een herhaalecho, waarop in tweede instantie wel een DVT wordt waargenomen. In ons inclusiejaar 2019 werden 3 patiënten uit onze populatie tweemaal verwezen voor een D-dimeerbepaling gevolgd door echografie. Bij alle 3 was de echo in eerste én in tweede instantie negatief voor een DVT.

Ons onderzoek was retrospectief, net als de andere gepubliceerde onderzoeken.61016 Er is ons geen prospectief onderzoek bekend naar leeftijdsafhankelijke afkapwaarden bij D-dimeerbepalingen in verband met een vermoeden van DVT. Idealiter zouden onze resultaten prospectief moeten worden bevestigd, maar zonder die bevestiging lijkt de leeftijdsafhankelijke afkapwaarde veilig toepasbaar in de klinische praktijk. De resultaten van de 3 retrospectieve onderzoeken zijn consistent en representatief voor de Nederlandse huisartsenpraktijk.

Conclusie

Het toepassen van een leeftijdsafhankelijke afkapwaarde bij de D-dimeertest voor patiënten > 50 jaar kan het aantal verwijzingen voor echografie naar de tweede lijn reduceren zonder de veiligheid te schaden.

Cijfers zijn n (%; 95%-BI)