Liever een pleister bij overgangsklachten?

Een 52-jarige postmenopauzale patiënte met hinderlijke overgangsklachten en opvliegers komt op het spreekuur. Ze is bij een overgangsconsulente geweest, die transdermale oestrogenen (gel, spray of pleister) adviseerde. Dit is de eerste keus in de richtlijn van de Nederlandse Vereniging voor Obstetrie en Gynaecologie (NVOG) voor vrouwen met een verhoogd risico op trombose of hart- en vaatziekten (HVZ). Vergeleken met orale toediening is er mogelijk een lager risico op een veneuze trombo-embolie (VTE) en CVA. 1 Voor postmenopauzale vrouwen met een uterus geldt het advies om naast oestrogeensuppletie orale progesteronsuppletie te gebruiken. 1 , 2

De NHG-Standaard De overgang uit 2012 (actueel ten tijde van de casus) adviseerde voor postmenopauzale vrouwen primair orale oestrogeensuppletie vanwege de bewezen effectiviteit en het gebruiksgemak van combinatiepreparaten met oestrogeen en progesteron. De standaard noemde transdermale oestrogeensuppletie alleen als behandeloptie wanneer aanvullende progesteronsuppletie niet nodig was (bij vrouwen zonder uterus of perimenopauzale vrouwen met een hormoonspiraal). 2

Hoewel beide toedienroutes effectiever zijn gebleken dan een placebo, zeggen de NVOG- en NHG-richtlijn uit 2012 niets over de effectiviteit van transdermale oestrogenen vergeleken met orale toediening. Wij vroegen ons af wat de effectiviteit is van transdermale oestrogeensuppletie (I) op de ernst en frequentie van vasomotorische klachten (O) bij postmenopauzale vrouwen (P), vergeleken met orale oestrogeensuppletie (C).

Zoekstrategie

Op 19 februari 2022 voerden we een zoekopdracht uit in PubMed met voor de PICO-vraagstelling relevante zoektermen. Dit leverde 153 artikelen op. We selecteerden artikelen die in de afgelopen 5 jaar waren gepubliceerd en screenden de titels en abstracts. Na exclusie van artikelen met een andere uitkomstmaat of onderzoekspopulatie bleven er 3 artikelen over. Daarvan waren er 2 relevant voor onze onderzoeksvraag: het systematische literatuuronderzoek en de netwerkmeta-analyse (NMA) van Sarri et al. uit 2017 en de randomised controlled trial (RCT) van Santoro et al. uit 2017. 3 , 4

Methode

Sarri et al. zochten literatuur tot en met januari 2015 en includeerden 32 RCT’s die bij 4165 vrouwen het effect van 12 verschillende behandelopties op vasomotorische symptomen (VMS) onderzochten, waaronder een placebo, transdermale oestrogenen plus progesteron (tO+P) en orale oestrogenen plus progesteron (oO+P). Met een netwerkanalyse vergeleken de onderzoekers de verschillende behandelopties met elkaar en met een placebo. De uitkomstmaat was het relatieve verschil tussen de frequentie van VMS (opvliegers en nachtzweten) bij aanvang en aan het eind van de behandeling.

Santoro et al. verdeelden 727 vrouwen binnen 9 Amerikaanse academische medische centra willekeurig over 3 groepen: (1) 0,45 mg oraal oestrogeen + 200 mg oraal progesteron + placebopleister (oO+P+placebogroep; n = 230), (2) 50 µg transdermaal oestrogeen + 200 mg oraal progesteron + placebopil (tO+P+placebogroep; n = 225) en (3) placebopleister + -pillen (placebogroep; n = 275). De uitkomstmaat was de ernst van de opvliegers en het nachtzweten na 6, 12, 24, 36 en 48 maanden, gescoord op een 4-puntsschaal. De onderzoekers beschouwden een score van 0 (geen klachten) of 1 (milde klachten) als ‘asymptomatisch’ en van 2 (matige klachten) of 3 (ernstige klachten) als ‘symptomatisch’.

Resultaten

Drie RCT’s in het netwerk van Sarri et al. onderzochten het effect van oO+P en slechts 1 RCT keek naar het effect van tO+P. De auteurs maakten bij hun analyse gebruik van 95%-geloofwaardigsheids(credible)intervallen (95%-CrI) [kader] en vonden een reductie van 77% in de frequentie van VMS bij tO+P (mean ratio = 0,23; 95%-CrI 0,09 tot 0,57) vergeleken met een placebo. oO+P gaf een reductie van 49% (mean ratio 0,51; 95%-CrI 0,25–1,06) vergeleken met een placebo. Van de 12 behandelopties die de onderzoekers in hun netwerkanalyse vergeleken bleek tO+P met ongeveer 70% waarschijnlijkheid de beste behandeloptie te zijn; voor oO+P was dat ongeveer 4%.

Bij aanvang van het onderzoek van Santoro et al. had 44% van de vrouwen matige of ernstige opvliegers en 35% matig of ernstig nachtzweten. Na 6 maanden was dit respectievelijk 4,2% en 4,7% in de oO+P+placebogroep, 7,4% en 5,3% in de tO+P+placebogroep, en 28,3% en 19% in de placebogroep (beide interventiegroepen versus placebo p < 0,001). Ook na 3 tot 4 jaar bleef het verschil in opvliegers en nachtzweten tussen de therapiegroepen en de placebogroep significant (p < 0,05).

Beschouwing

Het onderzoek van Sarri et al. is groot en grondig van opzet. De 3 RCT’s die het effect van orale oestrogenen en progesteron onderzochten, hebben een laag tot gemiddeld risico op bias. 5 – 7 De enige RCT over transdermale oestrogeensuppletie heeft een hoog risico op attrition bias (een vorm van selectiebias waarbij de onderzoeksgroepen systematisch verschillen door het aantal en type uitvallers), omdat 5% van de deelnemers (n = 12) vroegtijdig met het onderzoek stopte (11 in de interventiegroep en 1 in de placebogroep). 8 De auteurs includeerden geen RCT’s met een directe vergelijking tussen transdermale en orale oestrogeensuppletie, maar konden beide toedieningsvormen dankzij de netwerkanalyse wel indirect met elkaar vergelijken.

De RCT van Santoro et al. is goed opgezet en maakt gebruik van een grote populatie die representatief is voor de Nederlandse populatie. Hoewel de auteurs de deelnemers wierven in academische centra en vrouwen met (hoog risico op) HVZ excludeerden, is het aannemelijk dat de resultaten van dit onderzoek ook bruikbaar zijn in de eerste lijn. De auteurs stellen dat beide toedieningswegen bij een directe vergelijking niet significant verschillen qua effect op opvliegers en nachtzweten, maar beschrijven de bijbehorende resultaten niet in hun artikel.

Conclusie

De indirecte vergelijking in de NMA met 4 RCT’s laat zien dat transdermale suppletie van oestrogenen plus progesteron de beste behandeling is voor VMS. Het bewijs is echter zwak. Daarnaast laat een vijfde RCT zien dat zowel transdermale als orale toediening van oestrogenen een substantieel en vergelijkbaar effect heeft op VMS.

Transdermale oestrogeensuppletie lijkt dus even effectief als orale oestrogeensuppletie bij VMS. Deze conclusie sluit aan bij de inmiddels herziene NHG-Standaard De overgang (juni 2022), die op basis van 2 RCT’s uit 1995 en 1999 (met een directe vergelijking tussen transdermale en orale oestrogeensuppletie) stelt dat er mogelijk geen of nauwelijks verschil is in het aantal opvliegers per dag. De standaard noemt de 2 door ons besproken onderzoeken hierbij niet. 9 , 10

De herziene NHG-Standaard spreekt geen voorkeur uit voor transdermale of orale oestrogeensuppletie, maar ontraadt hormoontherapie bij vrouwen met HVZ of VTE en adviseert om bij de overige vrouwen de voordelen van hormonale therapie goed af te wegen tegen de nadelen en individuele risico’s. 10 We kunnen ons voorstellen dat transdermale oestrogeensuppletie extra interessant kan zijn bij vrouwen met een duidelijke wens voor hormoontherapie en tevens een verhoogd risico op HVZ of VTE. De voordelen, het gebruiksgemak en de mogelijke risico’s moeten dan wel samen met de patiënte worden afgewogen.