Ouderen met subklinische hypothyreoïdie hebben geen baat bij levothyroxine

Volgens schattingen heeft zeker 1 op de 5 vrouwen en 1 op de 8 mannen van 65 jaar en ouder in de eerste lijn bij bloedonderzoek een verhoogd thyroïdstimulerend hormoon (TSH) met een normaal vrij T4 (fT4). Daarmee hebben ze ­subklinische hypothyreoïdie. 1 Bij het ouder worden zien we steeds meer veranderingen in schildklieranatomie en -functie, en neemt de prevalentie van subklinische hypothyreoïdie toe. Maar of dit de gezondheid en levensverwachting van oudere personen (arbitrair ≥ 65 jaar) beïnvloedt, was tot nu toe niet ­duidelijk. 2 , 3 Als huisartsen bevinden we ons daarom geregeld in een lastige situatie wanneer bij screenend labonderzoek alleen de TSH-waarde verhoogd is. Moeten we deze waarde als een ziekte beschouwen? Of moeten we de patiënt geruststellen? Spreken we af regelmatig bloed te laten prikken? Of moeten we al met levothyroxine starten? Het proefschrift Subclinical hypothyroidism in community-dwelling older people geeft huisartsen die met dergelijke vragen zitten meer handvatten.

Wat is bekend?

Subklinische hypothyreoïdie

Subklinische hypothyreoïdie wordt gedefinieerd als een verhoogd TSH (de normaalwaarden liggen bij de meeste laboratoria tussen 0,4 en 4,0 mIU/L) met een normaal fT4 (normaalwaarden bij de meeste laboratoria tussen 9,0 en 24,0 pmol/L), bij herhaalde metingen. 4 De diagnose is niet afhankelijk van de aan- of afwezigheid van eventuele klachten. 4 Ongeveer 35% van patiënten met subklinische hypothyreoï­die keert binnen een jaar spontaan weer terug naar normale ­schildklierwaarden. 5 Hoewel de consensus is dat alleen fT4 ­activiteit ­vertoont door het basale metabolisme aan te sturen en dus voor klachten kan zorgen, geven sommige patiënten aan ook bij alleen afwijkende TSH-waarden al klachten te ervaren, zoals vermoeidheid, kouwelijkheid, traagheid, haaruitval, obstipatie of wisselingen in stemming of concentratie. 6

Oorzaken en consequenties van subklinische ­hypothyreoïdie zijn vaak onduidelijk. Zo zijn symptomen vaak afwezig of aspecifiek. 6 Bovendien blijkt de aan- of afwezigheid van symptomen de diagnose of het resultaat van de behandeling niet te voorspellen. 6 Bij ouderen komt subklinische hypothyreoïdie veel vaker voor (> 20% boven de 65 jaar) dan in jongere popu­laties. Het komt bij ouderen ook vaker voor dan alle andere schildklierafwijkingen bij elkaar opgeteld (hyperthyreoïdie 0,8–1,3%, subklinische hyperthyreoïdie 0,6–9,8% en hypothyreoïdie 0,2–5,3%). 1

Afwijkende TSH-waarden worden bij ouderen in de eerste lijn vaak niet gevonden vanwege een klinisch vermoeden, maar als een toevalsbevinding bij een screenend of ‘APK’-laboratoriumonderzoek. 1 De genoemde aspecten kunnen bij oudere patiënten en huisartsen aanzienlijke twijfel geven over de beste diagnostische aanpak en eventuele behandeling. 7

Consequenties

Ondanks ruim 60 jaar aan onderzoek is er veel tegenstrijdig bewijs over mogelijke verbanden tussen subklinische hypothyreoïdie en bijvoorbeeld cognitief en lichamelijk functioneren, welbevinden en overlijden. In sommige onderzoeken of populaties blijken dergelijke verbanden evident, terwijl ze in andere totaal afwezig of zelfs omgekeerd zijn. 8 – 17 Sommige onderzoeken vinden ook een hoger risico op anemie in de aanwezigheid van subklinische hypothyreoïdie, en speculeren zelfs over een causaal verband. In andere onderzoeken is dit verband echter afwezig. 18 Doordat onderzoekers uiteenlopende definities van subklinische hypothyreoïdie hanteren, er verschillen zijn in (kleine of bijzondere) onderzoekspopulaties, onderzoeksontwerp of gekozen uitkomstpunten blijkt het moeilijk om eenduidig vast te stellen of subklinische hypothyreoïdie tot negatieve gezondheidsuitkomsten leidt. De NHG-Standaard Schildklieraandoeningen reflecteert op deze onzekerheid met de zin ‘de relatie met eventuele klachten is niet altijd duidelijk’. 4

Wat is nieuw?

Consequenties

In het proefschrift Subclinical hypothyroidism in community-­dwelling older people worden onderzoekspopulaties gepoold en de verschillende definities, onderzoeksontwerpen en uitkomstmaten geharmoniseerd, zodat eerder onbeantwoorde vraagstukken opgelost kunnen worden.

De eerste hoofdstukken van het proefschrift behandelen de vraag of subklinische hypothyreoïdie samenhangt met (negatieve) klinische en biologische uitkomstmaten. Deze kon worden beantwoord door de individuele patiëntgegevens uit 4 prospectieve cohorten (Japan, Nieuw-Zeeland, Nederland en het Verenigd Koninkrijk; 2116 zelfstandig wonende ouderen van ≥ 80 jaar) via een meta-analyse opnieuw te coderen en analyseren. Op baseline, maar ook bij jaarlijkse controles voor minimaal 5 jaar, bleek dat subklinische hypothyreoïdie geen verband houdt met onder andere een achteruitgang in cognitief of lichamelijk functioneren, ADL, depressieve symptomen of sterfterisico. 19

Voor een ander internationaal onderzoek hebben we de individuele patiëntgegevens uit 16 internationale cohorten opnieuw geanalyseerd (2930 zelfstandig wonende deelnemers van 65 jaar of ouder met subklinische hypothyreoïdie, mediane follow-up van 5,7 jaar). We vonden geen verband met het risico op het ontwikkelen van anemie. 20

We kunnen concluderen dat subklinische hypothyreoïdie bij thuiswonende ouderen niet samenhangt met klinisch of biologisch relevante uitkomstmaten.

Behandelverschillen tussen huisartsen

Nu patiënten steeds vaker hun eigen laboratoriumuitslagen online kunnen inzien, inclusief de ‘roodgekleurde cijfers’, en op internetfora goedbedoeld maar soms onjuist medisch advies kunnen vinden, is onder huisartsen de behoefte aan wetenschappelijk onderbouwde adviezen over medicamenteuze behandeling groter dan ooit. 21 , 22 Hoewel de Amerikaanse en Europese richtlijnen en de NHG-Standaard grotendeels dezelfde adviezen geven, blijken huisartsen heel verschillend om te gaan met subklinische hypothyreoïdie bij ouderen. Er bestaat een grote variatie wat betreft onder meer de keuze om wel of niet medicamenteuze behandeling te starten, doseringen en follow-up. Uit vignetonderzoeken onder huisartsen kwam naar voren dat ze bij 34% van de casussen van ouderen met subklinische hypothyreoïdie toch levothyroxine voorschreven. 23 De NHG-Standaard raadt routinematig behandelen niet aan, maar laat desondanks ruimte voor een proefbehandeling wanneer de patiënt dit wenst en aan de voorwaarden voldoet. 4

Behandeling

Voor het proefschrift hebben we ook onderzocht of behandeling met levothyroxine langetermijnvoordelen opleverde. We gaan eerst in op de resultaten van het TRUST-onderzoek, het grootste internationale dubbelblind gerandomiseerde klinische onderzoek tot nu toe. Dat telde 737 zelfstandig wonende ouderen van 65 jaar en ouder met subklinische hypothyreoïdie, die zijn geworven in Nederland, Ierland, het Verenigd Koninkrijk en Zwitserland. Dit onderzoek vergeleek ten minste 12 maanden behandeling met levothyroxinetabletten met een even lange behandeling met placebotabletten. In beide groepen werd de dosering omhoog of omlaag getitreerd op basis van regelmatige TSH-controles (mock-titraties in de placebogroep). De deelnemers, laboratoria, huisartsen en onderzoekers bleven geblindeerd voor de uitkomsten. De primaire uitkomstmaten waren hypothyreoïdiesymptoomlast (onder andere vermoeidheid, gewichtstoename en kouwelijkheid). Daarnaast is een reeks aan secundaire uitkomstmaten voor minimaal 12 maanden regelmatig getoetst. Op zowel de korte termijn als na een jaar follow-up werd anders dan in de placebogroep in de levothyroxinegroep een beoogde daling in TSH gevonden (door de levothyroxinesuppletie). Er waren echter geen voordelen op onder andere hypothyreoïdiesymptomen, vermoeidheid, kwaliteit van leven, knijpkracht, bloeddruk, BMI, hemoglobine of het optreden van bijwerkingen. 24 , 25

Verder beschrijft het proefschrift het IEMO 80-plusonderzoek, dat exact dezelfde onderzoeksopzet als het TRUST-onderzoek had, met een iets oudere doelgroep. Bij 251 zelfstandig wonen­de ouderen van 80 jaar en ouder met subklinische hypothyreoïdie vonden de onderzoekers ook geen voordeel na ten minste 12 maanden behandeling met levothyroxine. 26

De uitkomsten van beide onderzoeken onderschrijven de conclusie dat routinematig behandelen met levothyroxine en een proefbehandeling niet zinvol zijn voor ouderen met subklinische hypothyreoïdie.

De onderzoeken in het proefschrift onderscheiden zich van eerdere onderzoeken doordat de individuele patiëntgegevens uit eerdere cohorten zijn gepoold en opnieuw zijn geanalyseerd. Daarnaast waren de uitkomstmaten en onderzoeksontwerpen, ook bij de klinische trials, geharmoniseerd. Er is bewust voor gekozen om voor ouderen relevante uitkomstmaten te gebruiken. De deelnemers zijn geworven uit huisartsenpopulaties om de dagelijkse praktijk zo accuraat mogelijk te benaderen. Dankzij deze technieken bleek er eindelijk voldoende statistische bewijskracht om de vragen uit de inleiding te kunnen beantwoorden.

Het is belangrijk om te melden dat er altijd subgroepen bestaan voor wie de conclusies uit dit proefschrift niet een-op-een gelden. Denk aan oudere patiënten met subklinische hypothyreoïdie met een TSH groter dan 10 mIU/L, met schildklierbeïnvloedende medicatie, zoals lithium of amiodaron, met een schildklieroperatie of bestraling in de voorgeschiedenis, of bij wie de jodium- of seleniumspiegels niet hoog genoeg zijn. Deze situaties zijn echter zo zeldzaam dat huisartsen hier in de dagelijkse praktijk geen rekening mee hoeven te houden.

Beschouwing

Uit onderzoek blijkt niet dat subklinische hypothyreoïdie met symptomen gepaard gaat of negatieve gevolgen heeft. Bovendien blijkt routinematig behandelen met levothyroxine geen korte- of langetermijnvoordelen op te leveren. Daarnaast neemt het risico op oversuppletie toe met de leeftijd en de duur van de behandeling, waarmee eventuele bijbehorende risico’s stijgen, zoals osteoporose, fracturen en aritmie. 27 , 28 Volgens schattingen wordt 15–40% van alle oudere levothyroxinegebruikers overgesuppleerd. 29 Adviseer oudere patiënten daarom terughoudend te zijn met aanvullende en vaak levenslange diagnostiek, en zie af van dagelijkse suppletie met levothyroxine en bijbehorende titratiestappen.

Om huisartsen meer houvast te geven in de spreekkamer moet de NHG-Standaard Schildklieraandoeningen aangepast worden aan de nieuwe onderzoeksgegevens. Aanvullende informatie via bijvoorbeeld Thuisarts.nl (deze informatie is momenteel niet beschikbaar) kan voor patiënten een belangrijk hulpmiddel zijn om subklinische hypothyreoïdie beter te begrijpen en eventuele diagnostische en behandelopties af te wegen.

Toekomstig onderzoek is nodig om de schildklierbiologie, en hoe deze over de tijd verandert, verder op te helderen. Zo is subklinische hypothyreoïdie tijdens de zwangerschap waarschijnlijk gerelateerd aan een verhoogd risico op zwangerschapscomplicaties, maar lijken er geen gezondheidsrisico’s meer te bestaan vanaf 65 jaar en ouder. 30 Waar het exacte kantelpunt ligt qua gezondheidseffecten is op dit moment nog onduidelijk.

Daarnaast weten we nog niet of patiënten die (mogelijk al decennia) levothyroxine krijgen ook veilig kunnen afbouwen of misschien zelfs kunnen stoppen, met behoud van gezondheid, welbevinden en een normale schildklierfunctie. Het RELEASE-­onderzoek moet daarover duidelijkheid verschaffen. Daarin wordt levothyroxine stapsgewijs en gecontroleerd afgebouwd bij 360 deelnemers van 60 jaar en ouder. 31 Ook kan het interessant zijn om te kijken of de strategie voor het opsporen van schildklieraandoeningen bij ouderen in de eerste lijn aangepast kan worden om ongerustheid bij patiënten en onnodig medisch handelen te voorkomen. Dit kan bijvoorbeeld door het verbreden van de TSH-grenzen voordat fT4 gemeten wordt, of door het omdraaien van de volgorde (eerst fT4, en wanneer dit afwijkt, TSH meebepalen). 32 Dit is het hoofddoel van het recent gestarte RESTORE-onderzoek. 33

Conclusie

Subklinische hypothyreoïdie komt bij oudere patiënten veel voor en wordt vaak per toeval in laboratoriumonderzoek gevonden. De afwijkende laboratoriumwaarden leiden bij deze groep niet tot achteruitgang in gezondheidsmaten in het cognitieve, fysieke of emotionele domein. Daarnaast blijkt behandeling met levothyroxine geen voordelen te bieden op onder andere symptoomlast, cognitief of fysiek functioneren of levensduur. Daarom kunt u oudere patiënten met subklinische hypothyreoïdie geruststellen en terughoudend zijn met diagnostisch vervolgonderzoek of levothyroxinebehandeling.