Trombose in het veneuze vaatstelsel (veneuze trombo-embolie, VTE) uit zich meestal als diep veneuze trombose van het been of longembolie. Zeldzamer zijn trombose van de armvenen, cerebrale sinustrombose en trombose van de buikvenen. Wanneer we de hele populatie meerekenen, is de incidentie van VTE gemiddeld 1 per 1000 per jaar. Het risico hangt echter sterk af van de leeftijd – grote Deense onderzoeken laten zien dat het risico stijgt met de leeftijd van 1/10.000 voor jongvolwassenen (zonder combinatiepil) tot 50-60/10.000 voor tachtigplussers. Het ‘life-time’-risico op VTE is 8%. 1 , 2
Tromboserisico bij de pil
Het gebruik van de combinatiepil verhoogt het risico op trombose. Deze pil bestaat uit een oestrogeen en een progestageen, en het tromboserisico wordt veroorzaakt door de oestrogene component (ook oestrogeenmonotherapie geeft immers een verhoogd risico op trombose). De progestagene component bepaalt echter de mate van verhoging. Een meer androgeen progestageen, zoals levonorgestrel, remt het trombogene risico van oestrogeen iets af, terwijl neutrale progestagenen geen effect hebben. 3 Op basis van hun progestagene component onderscheiden we tweede-, derde- en vierdegeneratiecombinatiepillen.
Het basisrisico op een VTE is voor een vrouw tussen de 25 en 40 gemiddeld ongeveer 3/10.000 vrouwen per jaar [figuur 1]. Een combinatiepil van de tweede generatie (ethinylestradiol gecombineerd met het progestageen levonorgestrel, norgestimaat of norethisteron) verhoogt dit risico naar 5–7/10.000 vrouwen per jaar. Voor derde- of vierdegeneratiecombinatiepillen is dit risico 6–12/10.000 vrouwen per jaar. De vaginale ring en pleister, die ook oestrogeen bevatten, vallen ook binnen de derde en vierde generatie. 4
Figuur 1 | Jaarlijks risico op VTE bij vrouwen 25-40 jaar in relatie tot type combinatiepil
In de NHG-Standaard Anticonceptie is de eerste keus een combinatiepil met levonorgestrel 150 microgram en ethinylestradiol 30 microgam. 5 De tweede keus is een combinatiepil met levonorgestrel 100 microgram en ethinylestradiol 20 microgram of gestodeen 75 microgram en ethinylestradiol 20 microgram of norgestimaat 250 microgram en ethinylestradiol 35 microgram.
Voor jonge vrouwen zonder andere risicofactoren voor VTE vinden we het verhoogde risico op VTE door gebruik van de combinatiepil in het algemeen acceptabel. Dat risico wordt bij start van de combinatiepil met de vrouw besproken. We beperken het risico door conform de richtlijnen de voorkeur te geven aan tweedegeneratiepreparaten.
Om het risico op VTE te beperken ontraden we de combinatiepil aan vrouwen met een verhoogd basisrisico omdat zij bijvoorbeeld familiair belast zijn. De NHG-Standaard Anticonceptie geeft een belaste eerstegraadsfamilieanamnese voor VTE, met of zonder aangetoonde trombofilie, als relatieve contra-indicatie voor combinatiepreparaten. Deze vrouwen krijgen het advies een anticonceptiemethode zonder verhoogd risico op VTE te kiezen.
Wanneer vrouwen ouder worden, stijgt hun basisrisico op veneuze trombose. Zonder combinatiepil stijgt het risico van 1/10.000 vrouwen rond de 20 jaar naar 4/10.000 op 36- tot 39-jarige leeftijd en 6/10.000 bij leeftijd 45–49 jaar [figuur 2]. Mét de combinatiepil wordt dat respectievelijk 4/10.000, 12/10.000 en 21/10.000. 2 In die laatste leeftijdsgroep veroorzaakt de combinatiepil dus 15/10.000 extra diep veneuze tromboses en longembolieën per jaar. Het risico op VTE is groter bij vrouwen met overgewicht en het absolute extra aantal tromboses en longembolieën is bij hen dus waarschijnlijk ook groter. 6 Roken speelt, anders dan bij arteriële trombose, geen rol bij het risico op veneuze trombose bij pilgebruikers. 7 In onze klinische praktijk merken we dat de meeste vrouwen van boven de 35 met een pilgerelateerde veneuze trombose dit risico niet kennen. Ze kiezen er meestal niet bewust voor de pil te blijven gebruiken, gebruiken de pil al sinds hun tienerjaren en hebben geen andere anticonceptiemethode overwogen.
Figuur 2 | Jaarlijks risico op VTE in relatie tot leeftijd en gebruik combinatiepil
De NHG-Standaard Anticonceptie zegt niets over het verhoogde VTE-risico bij ouder wordende vrouwen. Bij een leeftijd van boven de 35 wordt alleen de combinatie met roken genoemd als contra-indicatie voor de combinatiepil, vanwege het verhoogde risico op ischemische hart- en vaatziekten. Wie zich baseert op de samenvatting leest: ‘Het algemene advies om te stoppen met anticonceptie is: bij hormonale anticonceptie op de leeftijd van 52 jaar.’
Wij vinden dat een gemiste kans, omdat er goede alternatieven zijn.
Aan de andere kant geeft de standaard wel de aanbeveling om op de langere termijn een evaluatieconsult aan te bieden, bijvoorbeeld bij het bereiken van de leeftijd van 35 jaar. De huidige generatie langdurige gebruiksters van de combinatiepil heeft dit aanbod mogelijk niet gehad. Het is ook voor te stellen dat gebruiksters het advies na 15 tot 20 jaar vergeten zijn. Het zou goed zijn om na te denken op welke wijze we dat evaluatieconsult kunnen inzetten.
Alternatieven
Als de indicatie voor de combinatiepil ‘gewoon’ anticonceptie of regulatie van menstruatie is, zijn er prima omkeerbare alternatieven die geen verhoogd tromboserisico geven. Die hebben we op een rijtje gezet:
-
een progestageen bevattend spiraaltje met een werkzaamheid van 6 (Levosert) of 8 jaar (Mirena);
-
een progestageen bevattend implantatiestaafje met een werkzaamheid van 3 jaar;
-
een koperhoudend spiraaltje met een werkzaamheid van 10 jaar;
-
een anticonceptiepil met alleen progestageen (desogestrel) die dagelijks moet worden ingenomen;
-
een combinatiepil met een lagere oestrogeendosering, zoals ethinylestradiol 20 microgram + levonorgestrel 100 microgram (Microgynon 20), wat de NHG-Standaard ook als tweedekeusoptie aangeeft.
Wat betreft de progestageen bevattende driemaandelijkse injectie (prikpil) bestaat enige onzekerheid over het tromboserisico, maar zowel de NHG-Standaard (‘relatieve contra-indicatie’) als de Richtlijn Antitrombotisch beleid (die in de tweede lijn gebruikt wordt) ontraadt het gebruik bij een verhoogd risico op VTE. 8 Vanzelfsprekend is ook sterilisatie (van de man of de vrouw) een optie.
Wanneer we niet eerst de risicofactoren afwegen mogen we de combinatiepil niet voorschrijven om perimenopauzale klachten (zonder anticonceptiewens) te behandelen. Als oestrogenen geïndiceerd zijn volstaat een lager, transdermaal gedoseerd preparaat.
Conclusie
Het risico op VTE stijgt met de leeftijd, waardoor de impact van een bijkomend verhoogd risico door gebruik van de combinatiepil groter wordt. De NHG-Standaard benoemt dat niet. Wij pleiten ervoor om pilgebruiksters die een voltooid gezin hebben of de 35 jaar gepasseerd zijn te informeren over hun tromboserisico en alternatieve anticonceptiemethoden aan te bieden. Voor de duidelijkheid: we adviseren om pas met de combinatiepil te stoppen als een betrouwbare alternatieve anticonceptie is geregeld.
De standaard geeft daarvoor al de mogelijkheid in de vorm van een evaluatieconsult. We zijn van mening dat dit vaker dient te worden ingezet. Dan kan samen met de vrouw besloten worden of de huidige vorm van anticonceptie nog voldoet. Individuele vrouwen kunnen na weging van voor- en nadelen natuurlijk ook besluiten de combinatiepil te continueren.
Literatuur
- 1.↲Arnesen CAL, Veres K, Horváth-Puhó E, Hansen JB, Sørensen HT, Brækkan SK. Estimated lifetime risk of venous thromboembolism in men and women in a Danish nationwide cohort: impact of competing risk of death. Eur J Epidemiol 2022;37:195-203.
- 2.↲↲Lidegaard Ø, Nielsen LH, Skovlund CW, Skjeldestad FE, Løkkegaard E. Risk of venous thromboembolism from use of oral contraceptives containing different progestogens and oestrogen doses: Danish cohort study, 2001-9. BMJ 2011;343:1-15.
- 3.↲Tans G, Bouma BN, Büller H, Rosing J. Changes of hemostatic variables during oral contraceptive use. Semin Vasc Med 2003;3:61-8.
- 4.↲European Medicines Agency. Combined hormonal contraceptives. Beschikbaar via: https://www.ema.europa.eu/en/human-regulatory/post-authorisation/referral-procedures/combined-hormonal-contraceptives. Geraadpleegd op 16 mei 2023.
- 5.↲NHG-werkgroep Anticonceptie. NHG-Standaard Anticonceptie. richtlijnen.nhg.org. Utrecht: NHG, 2023. Geraadpleegd op 16 mei 2023.
- 6.↲Dulicek P, Ivanova E, Kostal M, Sadilek P, Beranek M, Zak P, et al. Analysis of risk factors of stroke and venous thromboembolism in females with oral contraceptive use. Clin Appl Thromb Hemost 2018;24:797-802.
- 7.↲Horton LG, Simmons KB, Curtis KM. Combined hormonal contraceptive use among obese women and risk for cardiovascular events: a systematic review. Contraception 2016;94:590-604.
- 8.↲Federatie Medisch Specialisten. Richtlijn Antitrombotisch beleid. 2020. Beschikbaar via: https://richtlijnendatabase.nl/richtlijn/antitrombotisch_beleid/antitrombotisch_beleid_-_korte_beschrijving.html. Geraadpleegd op 16 mei 2023.
Reacties (6)
Wij bedanken de auteurs voor hun kritische bijdrage aan de discussie over veiligheid van de combinatiepil (bij 35-plussers). Het klopt dat in de NHG-Standaard Anticonceptie de focus vooral ligt op de combinatie roken en leeftijd > 35 jaar. Van roken bij pilgebruik is namelijk aangetoond dat dit zeer grote invloed heeft op het risico op ischemische hart- vaatziekten (OR voor rokende versus niet-rokende pilgebruiksters 9,52; 95%-BI 5,41 tot 16,72)(bron: meta-analyse Khader et al, 2003). Deze risicotoename is relatief veel groter dan de risicotoename van trombose door de pil (ongeveer 2 maal toename van het uitgangsrisico).
Toch staat ook in de standaard op meerdere plaatsen in de hoofdtekst en details benoemd dat leeftijd ook het uitgangsrisico op trombose (en ischemische hartvaatziekten en mammacarcinoom) doet toenemen en dat dit dus meegewogen moet worden bij de keuze voor een anticonceptiemethode en bij het continueren van anticonceptie. Zie de paragraaf over Beleid bij contra-indicaties (bij Richtlijnen beleid bespreken methodes en maken van keuze); en de paragraaf Controles bij hormonale anticonceptie de aanbeveling over het evaluatieconsult (bij Richtlijnen beleid na keuze voor een methode).
Bij herziening zullen we kijken hoe we deze informatie duidelijker voor het voetlicht kunnen brengen.
Vriendelijke groet,
Zamire Damen, huisarts niet praktiserend en senior wetenschappelijk medewerker bij het NHG
mede namens Miranda Kurver, huisarts en senior wetenschappelijk medewerker bij het NHG.
- Login om te reageren
Namens de auteurs,
Karina Meijer en Lies van Vlijmen:
Dank voor uw reactie, we juichen het toe als deze informatie wat meer prominent kan worden vermeld.
- Login om te reageren
Goed onderwerp op alerter op te zijn. Het viel me op dat de Kyleena niet genoemd wordt bij de alternatieven (Mirena en Levosert wel). Is hier een specifieke reden voor, of zou dit ook een prima alternatief zijn?
- Login om te reageren
Mooi betoog, maar al deze vrouwen een consult aanbieden is mijns inziens een voorbeeld van maximale geneeskunde ipv optimale geneeskunde. De absolute risicostijging is 2-9/10.000 patientjaren. Een normpraktijk heeft ongeveer 1000 vrouwen waarvan (wilde schatting) 400 dergelijke anticonceptie gebruiken, waarvan misschien de helft 35+ is. 200 patienten dus? Die allemaal omzetten zal ongeveer één event per 5-25 jaar voorkómen. Is die tijd niet beter besteed aan bijvoorbeeld SMR of andere leefstijlconsulten? Bovendien, als we alerter zijn op roken icm leeftijd en andere risicofactoren dan kunnen we de hoogrisicopatiënten er gerichter uit vissen tijdens reguliere consulten. En kan een goede brief à la 'stop met benzo's' niet voldoende zijn?
- Login om te reageren
Namens de auteurs,
Karina Meijer en Lies van Vlijmen:
Dank voor uw reactie. Ik denk niet dat de berekening klopt: we lieten zien dat op 36-39 jarige leeftijd het aantal extra VTE 8/100.000 per jaar is (12 min 4), en op 45-49 jaar 15/100.000 per jaar. Afhankelijk van de leeftijdsopbouw van de 35plussers zou 10/10.000 dan een conservatieve schatting zijn. Als u 200 vrouwen omzet, voorkomt dat één event per 5 jaar. Ik durf niet te zeggen hoe groot het effect van andere leefstijlconsulten is, maar u hebt natuurlijk een valide punt dat we onze tijd zo effectief mogelijk moeten inzetten.
Uw logistieke punt is denk ik niet zozeer aan ons, maar aan uw huisarts-collega’s gericht. Wij verwezen naar de Standaard waar het aanbieden van een consult als optie staat, maar er zijn vast efficiëntere manieren om hetzelfde te bereiken. Als de ervaringen met de ‘stop met benzo’s’ brieven goed zijn is dat een optie, het betrekken van de apotheker is ook een mogelijkheid.
- Login om te reageren
De vraag is of een pil met lagere oestrogeendosering een goed alternatief is. Bij een pil met 20 microg ethinylestradiol is het risico op VTE niet significant lager (OR 1,1; 95%-BI 0,4-3,1), wel is het risico op spotting mogelijk verhoogd door de lagere oestrogeendosering.
- Login om te reageren
