Anticonceptie en de kans op borst- en/of eier­stokkanker bij BRCA1/2-mutatiedraagsters

Elke huisartsenpraktijk telt 5 tot 10 vrouwen met een BRCA1- of BRCA2-mutatie. Volgens de NHG-Standaard Anticonceptie van mei 2020 is er een relatieve contra-indicatie voor alle soorten hormonale anticonceptie bij BRCA1/2-mutatiedraagsters tussen de 25 en 35 jaar. 1 Er zou een absolute contra-indicatie zijn voor mutatiedraagsters van 35 tot 45 jaar. De richtlijn Familiair en erfelijk ovariumcarcinoom van de Nederlandse Vereniging voor Obstetrie en Gynaecologie (NVOG) stelt dat er onder de leeftijd van 25 jaar geen bezwaar is tegen de anticonceptiepil voor vrouwen met een BRCA1/2-mutatie. Voor de andere leeftijdsgroepen worden geen adviezen (en dus geen contra-indicaties) geformuleerd. 2

De verschillen tussen de adviezen in de 2 richtlijnen zijn een gevolg van het gebrek aan uniforme en voldoende gegevens over kankerrisico’s en anticonceptie in de BRCA-populatie. Om inzicht te krijgen in alle gegevens hebben wij een systematische review met meta-analyse uitgevoerd. Hiervoor includeerden we alle onderzoeken tot en met juni 2021 over het risico op borst- en/of eierstokkanker bij BRCA1/2-mutatiedraagsters in relatie tot anticonceptiegebruik. 3 We vonden 11 onderzoeken naar het borstkankerrisico bij in totaal 16.631 BRCA1/2-mutatiedraagsters, en 10 onderzoeken naar het eierstokkankerrisico bij in totaal 21.425 BRCA1/2-mutatiedraagsters. De heterogeniteit tussen de onderzoeken was laag tot matig. De onderzoeken richtten zich alleen op de anticonceptiepil en tubaligatie. Er waren geen onderzoeken naar andere vormen van (hormonale) anticonceptie bij BRCA1/2-mutatiedraagsters.

Risico op borstkanker

Uit de meta-analyse bleek dat de anticonceptiepil het risico op borstkanker mogelijk verhoogt, wat samenhing met gebruik van een hazardratio (HR 1,55, 95%-betrouwbaarheidsinterval (BI) 1,36 tot 1,76) of een oddsratio (OR 1,06, 95%-BI 0,90 tot 1,25) [infographic]. Uitgaande van een levenslang borstkankerrisico van ongeveer 70%, komt dit overeen met een absoluut risico tussen de 68 en 75% op basis van de gevonden oddsratio. 4 Dit absolute risico moeten we voorzichtig interpreteren, want het risico is lager tijdens pilgebruik (omdat vrouwen dan nog jonger zijn). Daarnaast is de 70% waarschijnlijk gebaseerd op een mix van vrouwen met en zonder pilgebruik. Tien jaar na het laatste gebruik van de anticonceptiepil was het borstkankerrisico nog verhoogd vergeleken met vrouwen die de anticonceptiepil nooit hadden gebruikt.

Risico op eierstokkanker

De meta-analyse naar eierstokkankerrisico liet een verlaagd risico zien bij gebruik van de anticonceptiepil (HR 0,62, 95%-BI 0,52 tot 0,74 en OR 0,49, 95%-BI 0,38 tot 0,63) [infographic]. Als we dit vertalen naar een absoluut risico voor BRCA1-mutatiedraagsters – met alle genoemde mitsen en maren – dan betekent dit een eierstokkankerrisico van 23–33% bij anticonceptiepilgebruik, vergeleken met 44% kans op eierstokkanker voor BRCA1-mutatiedraagsters in het algemeen. 4 Voor BRCA2-mutatiedraagsters is het eierstokkankerrisico ongeveer 17%. 4 Door de anticonceptiepil wordt het absolute risico dan 7–11% op basis van de OR. Het beschermende effect verdwijnt na het stoppen van de anticonceptiepil.

Internationale richtlijnen

Daarnaast plaatsten we alle internationale relevante richtlijnen betreffende anticonceptie en BRCA in een overzicht. Dertien van de 14 richtlijnen van 6 landen hanteren geen contra-indicatie voor hormonale anticonceptiva bij BRCA1/2-mutatiedraagsters. Zoals gezegd doet de NHG-Standaard dat wel. De meeste richtlijnen adviseren een geïndividualiseerd counselingsgesprek om de voor- en nadelen te bespreken.

Beschouwing

Onze bevindingen komen overeen met eerdere meta-analyses, die telkens een beschermend effect op het eierstokkankerrisico vinden bij gebruik van de anticonceptiepil bij BRCA1/2-mutatiedraagsters. 5 – 10 Meta-analyses van het borstkankerrisico en de anticonceptiepil zijn minder consistent en variëren van een verhoging van het risico tot geen significant effect, vergelijkbaar met onze meta-analyse. 5 – 7 , 10

De bevindingen over het effect op het kankerrisico door de anticonceptiepil in de BRCA1/2-populatie komen overeen met die in de algemene populatie. 11 , 12 De effecten op kankerrisico’s zijn echter wel relevanter voor vrouwen die al een verhoogd kankerrisico hebben, omdat eenzelfde relatief risico resulteert in een grotere absolute toename van het risico.

Bij de counseling over anticonceptie bij BRCA1/2-mutatiedraagsters dienen verschillende factoren die een rol spelen bij het kankerrisico aan de orde te komen: leeftijd, betrouwbaarheid van het anticonceptivum, een mogelijke kinderwens, eerder gebruik van anticonceptiva, gebruiksvriendelijkheid, het effect op vaginaal bloedverlies, eventuele eerdere borstkanker en het hebben of willen ondergaan van preventieve chirurgie van mammae en/of tubae en ovaria. Op jonge leeftijd (tot ongeveer 25 jaar) weegt het belang van adequate anticonceptie zwaarder dan een mogelijk verhoogd kankerrisico. In Nederland ondergaat 98,5% van alle BRCA1/2-mutatiedraagsters een preventieve adnexextirpatie op het moment dat er daadwerkelijk een hoger risico is op eierstokkanker. 13 De vraag is dus wat het slikken van de anticonceptiepil in de jaren ervoor bijdraagt aan de verlaging van het eierstokkankerrisico. Voor het borstkankerrisico geldt dat de mogelijke nadelen van de anticonceptiepil op het borstkankerrisico waarschijnlijk verwaarloosbaar zijn wanneer een vrouw een preventieve mastectomie heeft ondergaan. We konden geen extra analyses doen voor verschillende leeftijdsgroepen omdat gegevens hierover ontbreken.

Verschillende soorten anticonceptiepillen

In de samenstelling van de anticonceptiepil is de laatste decennia veel veranderd (lagere doseringen, andere typen steroïden). Een eerdere meta-analyse onder BRCA1/2-mutatiedraagsters liet zien dat het borstkankerrisico bij gebruik van anticonceptiepillen van ná 1975 lager is dan bij anticonceptiepillen van vóór 1975. 5 Het eierstokkankerrisico bleek lager bij BRCA1-mutatiedraagsters die de anticonceptiepil van vóór 1975 gebruikten en er was geen significant effect van de pil ná 1975 ten opzichte van geen gebruik. 14 Voor BRCA2-mutatiedraagsters bleken deze bevindingen precies omgekeerd: de anticonceptiepil van vóór 1975 had geen effect op eierstokkankerrisico, terwijl die van ná 1975 het eierstokkankerrisico verlaagde. 14 Wij konden geen analyses doen voor de verschillende soorten anticonceptiepillen omdat gegevens hierover ontbraken. De effecten van de huidige anticonceptiepillen zijn nog onvoldoende onderzocht. Ook zijn er geen gegevens over continu gebruik versus pilgebruik met een stopweek.

Andere anticonceptiva

In maart 2022 werd het eerste onderzoek gepubliceerd naar het effect van andere anticonceptiva op eierstokkankerrisico bij BRCA1/2-mutatiedraagsters. 15 Dit matched case-control-onderzoek met 1733 paren liet zien dat een etonogestrel-implantatiestaafje een beschermend effect heeft op eierstokkankerrisico (OR 0,30, 95%-BI 0,12 tot 0,73). De prikpil, hormoonhoudende spiraal en koperspiraal hadden geen significant effect op het eierstokkankerrisico. Omdat onze bevindingen bij de BRCA1/2-mutatiedraagsters vergelijkbaar zijn met die in de algemene populatie, zouden we kunnen stellen dat vergelijkbare effecten gelden voor de andere anticonceptiemethoden. In de algemene populatie vond onderzoek namelijk eerder een verlaagd eierstokkankerrisico bij gebruik van een spiraal (zowel koper als hormoonhoudend) of implantatiestaafje. 16 – 20 Het borstkankerrisico in de algemene populatie bleek verhoogd bij de progestogen-only pill (minipil)en bij de hormoonhoudende spiraal. Er was geen effect te zien op borstkankerrisico bij de prikpil, het implantatiestaafje, de vaginale ring en de anticonceptiepleister. 12 , 21 Het effect van deze veelgebruikte anticonceptiemethoden op kankerrisico’s bij BRCA1/2-mutatiedraagsters verdient verder onderzoek.

Conclusie

Op basis van ons onderzoek concluderen we dat de anticonceptiepil het borstkankerrisico bij BRCA1/2-mutatiedraagsters mogelijk verhoogt. De anticonceptiepil verlaagt het eierstokkankerrisico. Wij zijn van mening dat er onvoldoende gegevens beschikbaar zijn om een (absolute) contra-indicatie voor de anticonceptiepil bij BRCA1/2-mutatiedraagsters te onderbouwen, terwijl de NHG-Standaard Anticonceptie wel een contra-indicatie hanteert. We bevelen aan om:

• op jonge leeftijd (≤ 25 jaar) betrouwbare anticonceptie aan te bieden;

• vanaf 25 jaar bij de counseling van BRCA1/2-mutatiedraagsters over anticonceptie, naast andere overwegingen, ook kankerrisico’s te bespreken. Omdat patiënten vele factoren dienen af te wegen, kunnen huisartsen patiënten hiervoor naar de gynaecoloog of klinisch geneticus verwijzen. Vanaf 25 jaar vindt ook vaak de counseling over het testen op dragerschap plaats;

• de anticonceptiepil alleen te overwegen voor de preventie van eierstokkanker in het uitzonderlijke geval dat iemand niet voor een preventieve adnexextirpatie kiest.

Op basis van de zeer beperkte literatuur over andere anti­conceptiemethoden (deels geëxtrapoleerd uit de algemene populatie) lijken er geen contra-indicaties te zijn voor de prikpil, het implantatiestaafje, de vaginale ring en de anticonceptiepleister. Op basis van onderzoeken in de algemene populatie kunnen we niet uitsluiten dat de progestogen-only pill en hormoonspiraal een nadelig effect op borstkanker hebben. Wij vinden dat BRCA1- of BRCA2-mutatiedraagsters individuele counseling moeten krijgen zodat ze een weloverwogen keuze kunnen maken, zonder dat de huisarts hierbij relatieve of absolute contra-indicaties hanteert.