Lagere dosis inhalatiesteroïden bij behandeling van astma en COPD met fluticason/salmeterol

Inleiding

Astma en chronisch obstructief longlijden (COPD) komen beide vaak en in toenemende mate voor in de huisartsenpraktijk.12 Huisartsen lijken in hun diagnostiek niet altijd tussen beide ziektebeelden te differentiëren.3 Aan de andere kant is dit bij sommige patiënten ook een onmogelijke taak, omdat er een aanzienlijke overlap bestaat tussen astma en COPD.45 Middelen die voor beide aandoeningen gebruikt kunnen worden – met name inhalatiesteroïden – kunnen de gevolgen van een verkeerde diagnose minimaliseren en het effect van de behandeling maximaliseren als beide aandoeningen zich tegelijk voordoen.6 Inhalatiesteroïden spelen een centrale rol in de behandeling van patiënten met astma7 en (ernstig) COPD,8 maar de waarde van inhalatoren die een combinatie bevatten van een (anti-inflammatoire) inhalatiesteroïde met een langwerkende luchtwegverwijder is nog niet eenduidig bepaald. Momenteel zijn er twee van deze combinatiepreparaten op de markt: fluticason met de bèta-2-agonist salmeterol (Seretide^®), en het budesonide met de bèta-2-agonist formoterol (Symbicort^®). Meta-analyses910 en verschillende recente klinische onderzoeken1112131415 hebben aanwijzingen opgeleverd dat de combinatie van een inhalatiesteroïde met een langwerkende bèta-2-agonist in één inhalator betere resultaten oplevert bij astma en ernstig COPD dan enkelvoudige preparaten. In eerder astmaonderzoek sloot men patiënten met COPD-kenmerken systematisch uit van deelname, en in COPD-onderzoek sloot men juist astmapatiënten uit. Daarbij komt dat onlangs gepubliceerde onderzoeken1112131415 weliswaar grote onderzoekspopulaties hadden, maar voornamelijk uitgevoerd werden in de tweedelijnszorg en onder patiënten in ernstiger ziektestadia, bij wie er dus meer ruimte was voor verbetering. Het is de vraag of men de uitkomsten van dergelijk onderzoek zonder meer mag extrapoleren naar de – veel grotere – populatie van patiënten met chronische obstructieve longziekten die in de huisartsenpraktijk behandeld wordt,16 én naar de populatie met verschijnselen van zowel astma als COPD. Het zou dus een grote stap vooruit zijn als men de waarde van combinatiepreparaten voor astma- en COPD-patiënten in de huisartsenpraktijk kan vaststellen. In het onderzoek waarover wij in dit artikel rapporteren, bestudeerden wij of de heterogene patiëntenpopulatie met mild tot matig ernstig astma of COPD die in de huisartsenpraktijk vaak de conventionele behandeling krijgt met fluticason monotherapie, even goed of beter af is met een lagere dosis fluticason wanneer dit in dezelfde inhalator gecombineerd wordt met salmeterol.

Methoden

Onderzoeksopzet

Het onderzoek was een gerandomiseerd, gecontroleerd, dubbelblind experiment met een duur van twaalf weken, waarin wij een step down-benadering met een combinatiepreparaat van fluticason en salmeterol vergeleken met een voortgezette ‘conventionele’ behandeling met fluticasonpropionaat zonder langwerkende luchtwegverwijder. Voorafgaand aan het experiment stopten de patiënten met hun gebruikelijke inhalatiesteroïde en luchtwegverwijder(s) en startten met een voorbehandeling waarin zij twee weken lang een onderhoudsbehandeling met fluticason kregen en ‘zo nodig’ salbutamol als luchtwegverwijder gebruikten.

Onderzoekspopulatie, steekproefgrootte en randomisatie

Tussen juni 2003 en maart 2004 wierven 41 huisartsen verspreid over Nederland patiënten met een diagnose astma of COPD. Berekening van de steekproefgrootte wees uit dat er 170 patiënten nodig waren om een verschil in verandering van 5 procentpunten te kunnen vaststellen in de primaire effectmaat: het geforceerde expiratoire volume in 1 seconde (FEV₁), uitgedrukt als percentage van de voorspelde waarde (FEV₁ %-voorspeld).17 Omdat wij een uitvalpercentage van 8% verwachtten tijdens de voorbehandeling, includeerden wij 200 patiënten in het onderzoek. De voorbehandeling was bedoeld om (a) te beoordelen of patiënten in aanmerking kwamen voor deelname en (b) de benodigde dosis fluticason te bepalen voor het aankomende geblindeerde experiment. Het kader toont de inclusiecriteria voor de voorbehandeling en de exclusiecriteria voor het daaropvolgende experiment. Patiënten die de voorbehandeling doorstonden en niet aan de exclusiecriteria voldeden, wezen wij willekeurig aan de behandelgroepen toe. De medisch-ethische toetsingscommissie van de Stichting Evaluatie Therapeutische Geneesmiddelen te Duivendrecht keurde het onderzoek goed.

Metingen en effectmaten

Tijdens de voorbehandeling hielden de patiënten in een dagboekje de ernst bij van luchtwegsymptomen overdag (scorebereik: 0 = ‘geen klachten’ tot 5 = ‘klachten die zo ernstig zijn dat ik mijn werk of dagelijkse activiteiten niet kan verrichten’) en ’s nachts (scorebereik: 0 = ‘geen klachten’ tot 4 = ‘door ernstige klachten heb ik helemaal niet geslapen’). Voor de laatste week van de voorbehandeling berekenden wij de totale somscore van symptomen overdag en ’s nachts (scorebereik: 0-63). De deelnemers bezochten hun huisarts aan het begin en aan het eind van de voorbehandelingperiode (het laatste bezoek was tevens het randomisatiebezoek), en vervolgens na 4 en 12 weken. Tijdens elk bezoek deed de huisarts spirometrisch onderzoek met een elektronische turbinespirometer (MicroLab^®). Secundaire effectmaten waren de ziektespecifieke kwaliteit van leven, gemeten met de Asthma Quality of Life Questionnaire (AQLQ)18 bij patiënten gediagnosticeerd met astma en met de St. George’s Respiratory Questionnaire (SGRQ)19 bij patiënten gediagnosticeerd met COPD, de expiratoire piekstroom (PEF) in de ochtend, exacerbaties, luchtwegsymptomen, gebruik van pufjes salbutamol voor symptoombestrijding en frequentie van mogelijke bijwerkingen van de onderzoeksmedicatie. Naast hun luchtwegsymptomen overdag en ’s nachts noteerden de patiënten in hun dagboek ook het gebruik van salbutamolpufjes en de hoogste waarde van drie PEF-metingen in de ochtend (l/min). Een exacerbatie definieerden wij als een door de huisarts geregistreerde episode met toegenomen hoesten en/of slijm opgeven of een luchtweginfectie. Qua mogelijke bijwerkingen letten wij met name op de bekende bijwerkingen van inhalatiesteroïden: orale candidiasis, heesheid, tremor, palpitaties en duizeligheid.

Behandeling en blindering

Na het aanvankelijke screeningsbezoek verving de huisarts voor de voorbehandeling het tot dan toe gebruikte inhalatiesteroïde door open label-fluticason via de Diskus^®-inhalator. De patiënten staakten hun gebruikelijke kortwerkende en/of langwerkende bèta-2-agonisten en schakelden over op ‘zo nodig’ gebruik van salbutamol 200 µg via de Diskus^®. Op basis van de symptoomscore en de FEV₁ %-voorspeld tijdens de voorbehandeling kregen de patiënten tijdens het experiment hetzij dezelfde dosis fluticason als tijdens de voorbehandeling (250 of 500 µg), hetzij een combinatiepreparaat fluticason/salmeterol met de helft van deze dosis fluticason (100/50 of 250/50 µg), steeds via de Diskus^®-inhalator. Zij kregen de instructie iedere ochtend en avond één inhalatie van de onderzoeksmedicatie te nemen en geen salbutamol te gebruiken vanaf 4 uur vóór een gepland bezoek aan de praktijk.

Statistische analyse

Wij specificeerden alle analyses vooraf en voerden deze uit terwijl de onderzoekers nog geblindeerd waren. Alle patiënten die startten met het experiment telden mee in de analyse (de zogeheten intention-to-treatbenadering). Primair analyseerden wij de uitkomstmaten voor de onderzoekspopulatie als geheel. Daarnaast analyseerden wij de resultaten ook voor de astma- en COPD-subgroepen afzonderlijk, met uitzondering van de kwaliteit van leven (de scores op de AQLQ en de SGRQ). Uit de dagboekjes berekenden wij per week de gemiddelde PEF-waarde. Luchtwegsymptomen overdag en ’s nachts analyseerden we door het gemiddelde wekelijkse aantal symptoomvrije dagen te berekenen – dat zijn de dagen waarop de som van de symptoomscores voor overdag en ’s nachts nul was. We gebruikten covariantieanalyse (ANCOVA) met herhaalde metingen om de veranderingen in de diverse effectmaten te kunnen vergelijken voor beide behandelgroepen. Verschillen in de aanvang van een eerste exacerbatie analyseerden wij met de Cox-regressieanalyse. Voor alle analyses beschouwden wij p &lt 0,05 als statistisch significant. Meer details over de onderzoeksmethoden zijn te vinden in onze oorspronkelijke publicatie.20

Resultaten

Onderzoekspopulatie en behandeling

In totaal screenden de 41 huisartsen 244 patiënten op hun geschiktheid voor onderzoeksdeelname. Uiteindelijk randomiseerden zij 177 patiënten, van wie 137 (77%) met de diagnose astma en 40 (23%) met de diagnose COPD. Tabel 1 toont de kenmerken van de onderzoekspopulatie. In de fluticasongroep waren vrouwen en huidige rokers iets sterker vertegenwoordigd (vooral in de groep astmapatiënten). Tijdens de voorbehandelingperiode gebruikten 59 patiënten (69%) die later in de fluticasongroep terechtkwamen de lage dosis fluticason (250 µg) en 27 patiënten (31%) de hoge dosis (500 µg). Van degenen die in de fluticason-salmeterolgroep terechtkwamen gebruikten er 62 (68%) tijdens de voorbereiding de lage dosis en 29 (32%) de hoge dosis. Slechts drie patiënten gebruikten een anticholinergicum als luchtwegverwijder naast hun onderzoeksmedicatie. Figuur 1 toont de selectie van deelnemers gedurende het gehele onderzoekstraject. Tijdens het experiment vielen geen patiënten uit.

Discussie

Samenvatting van de belangrijkste resultaten

In dit gerandomiseerde gecontroleerde experiment onderzochten wij of de behandeldoelen bij patiënten die in de huisartsenpraktijk onder behandeling zijn voor astma of COPD beter worden bereikt met een lagere dosis fluticason gecombineerd met salmeterol dan met een hogere dosis fluticason en een kortwerkende luchtwegverwijder in afzonderlijke inhalatoren. Laatstgenoemde behandeling geldt als de conventionele farmacotherapie bij obstructieve longziekten, de eerstgenoemde is een eigentijdsere benadering die tegenwoordig opgeld doet in de huisartsenpraktijk. Voor onze primaire effectmaat, de FEV₁ als percentage van voorspeld, namen wij een statistisch significante verbetering waar bij gebruik van het fluticason-salmeterolcombinatiepreparaat. Dit effect trad voornamelijk op bij de astmapatiënten in de onderzoekspopulatie. Op een aantal secundaire effectmaten – de ochtendpiekstroom, het aantal symptoomvrije dagen en het symptoomdomein van de AQLQ – scoorde het combinatiepreparaat bij astmapatiënten eveneens beter dan de conventionele behandeling. Bij COPD-patiënten konden wij geen duidelijke verschillen aantonen tussen de beide behandelingen, waar het de bestudeerde effectmaten betreft.

Sterke punten en beperkingen van dit onderzoek

Voor zover ons bekend is dit onderzoek het eerste dat een combinatiebehandeling met fluticason en salmeterol heeft vergeleken met de gangbare behandeling, in een gemengde groep van patiënten met astma en/of COPD die door hun huisarts als zodanig zijn gediagnosticeerd. De huidige aanbevelingen voor farmacotherapie bij astma en COPD zijn vooral gebaseerd op onderzoek bij sterk geselecteerde groepen astma- en COPD-patiënten. Wij zijn het daarom met andere auteurs16 eens dat onderzoeken zoals het onderhavige belangrijk zijn om te verifiëren of behandelingseffecten die gevonden zijn bij ‘geselecteerde’ patiëntengroepen geëxtrapoleerd kunnen worden naar de grotere en vooral heterogenere patiëntenpopulatie met chronische obstructieve longziekten in de huisartsenpraktijk. Over het algemeen zullen huisartsen bij hun patiënten met chronische luchtwegaandoeningen niet streven naar een perfect diagnostisch ‘label’. Zij schrijven inhalatiemedicatie vaak voor op basis van de symptomen waarmee de patiënt zich presenteert, en wachten daar doorgaans niet mee op de uitslagen van eventuele nadere diagnostische tests. Om die reden betrokken wij patiënten in ons onderzoek bij wie hun huisarts de diagnose astma of COPD gesteld had, zonder nadere bevestiging van de feitelijke correctheid van deze diagnose. Tekortkomingen van dit onderzoek waren de relatief korte duur van de follow-up (twaalf weken) en het feit dat wij minder COPD-patiënten in het onderzoek konden insluiten dan wij vooraf verwachtten. Een zwakke plek in de onderzoeksopzet is het gebruik van afzonderlijke vragenlijsten voor de evaluatie van de kwaliteit van leven voor de astma- en COPD-subgroepen; bij nader inzien zou het gebruik van één en dezelfde vragenlijst voor alle patiënten beter zijn geweest.

Vergelijking met bestaande literatuur

De bevindingen bij de in ons onderzoek betrokken astmapatiënten (verbeterde longfunctie en betere symptoomcontrole met de fluticason-salmeterolcombinatiebehandeling) zijn in overeenstemming met eerdere onderzoeken naar de effecten van combinatiebehandeling met een inhalatiesteroïde en een langwerkende bèta-2-agonist.9,11–13 Een recente Cochrane-review concludeerde dat bij volwassenen met astma een combinatiebehandeling de longfunctie en de luchtwegsymptomen sterker verbetert en het gebruik van kortwerkende luchtwegverwijders minder vaak nodig maakt dan een behandeling met een hogere dosis inhalatiesteroïde.21 Deze review vond geen effect op exacerbaties. Men kan echter niet uitsluiten dat combinatiebehandeling een langetermijneffect heeft op exacerbaties bij astmapatiënten, omdat de meeste in de review opgenomen onderzoeken korter dan 24 weken duurden. Een systematische review uit 2004 van zes onderzoeken onder COPD-patiënten wees uit dat combinatietherapie, vergeleken met een inhalatiesteroïde zónder toevoeging van een langwerkende luchtwegverwijder, leidt tot een hoger longfunctieniveau, betere kwaliteit van leven en minder luchtwegklachten, maar niet tot minder exacerbaties.10 Enkele recente, grootschalige onderzoeken bevestigen dit beeld voor het longfunctieniveau en de kwaliteit van leven, maar hebben tevens aanwijzingen opgeleverd dat combinatietherapie een – beperkt – preventief effect heeft tegen exacerbaties en longfunctiedaling.141522 Aan deze onderzoeken deden echter alleen patiënten mee met ernstig of zeer ernstig COPD; vandaar dat de onlangs herziene NHG-Standaard COPD een vaste combinatie van een inhalatiecorticosteroïde en een langwerkend bèta-2-sympaticomimeticum vooralsnog alléén aanbeveelt bij ernstig of zeer ernstig COPD.23

Conclusie en implicaties voor de klinische praktijk

Voor astmapatiënten in de huisartsenpraktijk zijn sommige – maar niet alle – behandeldoelen beter te realiseren met een lagere dosis fluticason en salmeterol in een combinatiepreparaat dan met de conventionele benadering, waarbij men een hogere dosis fluticason en afzonderlijk een kortwerkende luchtwegverwijder gebruikt. Bij patiënten met COPD werkt een combinatiepreparaat niet beter of slechter dan de conventionele behandeling.